2019年12月24日，贝锦新课题组该研究成果发表于《柳叶刀·肿瘤学》

据悉，中山大学肿瘤防治中心林国旺博士生、中山大学附属肿瘤医院黄慧强教授为第一作者，林东昕院士和贝锦新研究员是项目指导者，贝锦新研究员是论文通讯作者。

NK/T细胞淋巴瘤是一种侵袭性恶性肿瘤，在亚洲和拉丁美洲人群中发病率较高。EB病毒感染在NK/T细胞淋巴瘤的发病中发挥一定作用，HLA-DPB1变异是NK/T细胞淋巴瘤发病的危险因素。该研究旨在探索影响NK/T细胞淋巴瘤风险的新的遗传变异特征。

研究人员对来自东亚的多个NK/T细胞淋巴瘤群体利用全基因组水平的基因变异信息和关联分析展开研究。

该研究纳入了来自中国南部、中部和北部等19个中心的700例NK/T细胞淋巴瘤患者和7752例对照，以及4组独立病例-对照人群包括717例和12650例对照。这些独立样本中的3组（451个病例和5301个对照）来自中国南部、中部和北部同地区的8个中心，第四组（266个病例和7349个对照）来自中国香港、中国台湾、新加坡和韩国的11个中心。所有病例均为病理证实的原发性NK/T细胞淋巴瘤。按地理区域独立进行Logistic回归分析，然后进行meta分析，以确定易感基因位点。通过生物信息学分析方法，包括表达数量性状位点、结合基序和转录组学分析以及生物学试验，对全基因组关联位点与NK/T细胞淋巴瘤发生的关系进行精准定位与探讨。

遗传学数据收集于2008年1月1日至2019年1月23日。所有样本（共1417例和20402例对照）的荟萃分析确定了2个与NK/T细胞淋巴瘤显著相关的新位点，即2q12.1上的IL18RAP（rs13015714）和6p21.3上的HLA-DRB1（rs9271588）。精细作图和实验分析表明，位于IL18RAP启动子区的变异位点rs1420106是该基因的表达调控位点，与rs13015714高度相关，该位点携带NK/T细胞淋巴瘤风险等位基因A可提高IL18RAP启动子活性。体外实验表明，敲降IL18RAP表达造成细胞周期阻滞，并抑制NK/T细胞淋巴瘤细胞系的增殖。

单倍型关联分析显示，携带47F-67I单倍型的个体NK/T细胞淋巴瘤发病风险降低，而含47Y-67L单倍型的个体其发病风险显著增加。进一步发现，HLA-DRB1第47和67位氨基酸均位于该蛋白抗原结合区第7口袋结构域，47F-67I转变为47Y-67L将影响该结构域结合抗原的亲和力。

该研究成果为NK/T细胞淋巴瘤的发病提供了新的见解，明确了新的易感基因IL18RAP和HLA-DRB1，这将有助于识别潜在的治疗靶点。结合额外的遗传学及其他危险因素，该研究成果或许可以为NK/T淋巴瘤发病风险预测提供依据，对高危人群进行分层，以进行针对性预防。

附：2016—2019年，中山大学肿瘤防治中心贝锦新课题组等多机构发表在顶级肿瘤学国际期刊上关于NK/T细胞淋巴瘤的研究成果。

2016年7月25日

• 发表杂志：Lancet Oncology
  

• 论文标题：Genetic risk of extranodal natural killer/T-cell lymphoma： a genome-wide association study

• 研究成果：该研究是当时首个也是最大规模的NK/T细胞淋巴瘤全基因组关联分析研究，首次发现了NK/T细胞淋巴瘤的重要易感基因。研究发现rs9277378与NK/T细胞淋巴瘤发病高度相关，携带一份rs9277378风险等位基因的人罹患NK/T细胞淋巴瘤风险是不携带者的1.84倍。该研究研发NK/T细胞淋巴瘤发病风险预测模型提供依据，有助于筛选高危人群，最终提高其早诊率。

2018年12月13日

• 发表杂志：Leukemia

• 论文标题：Genomic and tranomic landscapes of Epstein-Barr virus in extranodal natural killer T-cell lymphoma

• 研究成果：该研究首次在多组学水平绘制了NK/T细胞淋巴瘤中EB病毒的特征图谱发现EB病毒的重要疾病特异序列特征和分子事件，提示了类似于HPV和HBV的病毒整合插入致使的宿主基因表达干扰可能是EB病毒参与肿瘤发生发展的新机制，为EB病毒的可致癌潜力提供了又一重要证据，为研发EB病毒疫苗和筛选肿瘤治疗靶点提供了新的依据和思路。