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所有的目标，就是打败K药，后PD-1时代的扛把子会是谁？

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2022-05-16 来源 : Antibody Research

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前言

与其说是TIGIT的劫难，不如说同是一场国内创新药企业的劫难。百济首当其冲，直接打乱了百济进一步出海扩张的节奏。

2022年5月11日，罗氏公布 PD-L1+TIGIT治疗一线PD-L1高表达局部晚期或转移性非小细胞肺癌三期SKYSCRAPER-01临床试验的中期数据，该研究未达到PFS共同主要终点，另一个OS共同主要终点数据尚未成熟，需等待下一次的分析。

这一结果基本宣布TIGIT在该适应症的死刑。同时，2022 年 3 月 30 日，罗氏公开III 期 SKYSCRAPER-02 临床研究数据，抗TIGIT免疫疗法tiragolumab 联合 Tecentriq ®（atezolizumab）加化疗（卡铂和依托泊苷）作为广泛期小细胞肺癌（ ES-SCLC ）患者的初始（一线）治疗，没有达到PFS的共同主要终点。在其中期数据分析中OS 的共同主要终点也未达到，并且其最终分析也不太可能达到统计学意义。

TIGIT作为百济重点布局靶点，也收到牵连，当日美股跌近15%。

该靶点的失利，直接延缓百济进一步的出海节奏。打败K药变得越来越难。

PD-1推动了现代中国创新药企业的发展，在一定程度上缩短了企业的发展历程。在中国创新药企业的发展史中，PD-1起到了不可忽视的作用。可以说，没有PD-1就没有当下中国创新药企业的今天。一个靶点作用的能量就可以如此之大，TIGIT一度是被寄予希望的下一个PD-1。

中国抓住了免疫IO时代的脚步，并以此造就了国内三大Biopharma，百济，信达，君实。免疫联合用药逐步成为共识，百济迅速开启PD-1抗体联合TIGIT抗体的三期临床，位于国际第一梯队。

此次对于百济不说是重创，也算是非常不利的消息，直接斩断了百济进一步出海扩张的进程。同时，国内布局TIGIT这一靶点的企业，不胜枚举，几乎均有布局，是继M7824之后，又一惨败。

后PD-1免疫治疗时代遇冷

越来越多的证据，证明免疫联合治疗，是先前可能过于乐观，其实际效果，并不符合预期。后PD-1的免疫时代近乎遇冷。

CTLA-4抗体和PD-1/PD-L1抗体联用目前并没有充分的证据，证明联用对于PD-1抗体单药具有统计学意义的OS优势数据。不可否认，CTLA-4抗体有其疗效，但真要以OS作为标准，联用组未必能够跑赢PD-1抗体单药组。

LAG-3作为既PD-1之后，又一重磅免疫检查点。2022年3月18日，FDA批准LAG-3抗体组合疗法，Opdualag，治疗黑色素瘤。与nivolumab 单药治疗相比， Opdualag的中位 PFS 增加了一倍多，分别为 10.1 个月与 4.6 个月；（危险比 [HR] 0.75；95% CI：0.62 - 0.92，P = 0.0055）。Opdualag组的 3/4 级药物相关不良事件为 18.9%，而 nivolumab 组为 9.7%。Opdualag组导致停药的药物相关不良事件为 14.6%， nivolumab 组为 6.7%。

而Opdualag组合疗法相比O药单药疗法在OS方面是没有达到统计学意义的。为扩展其它适应症，留下了很大隐患。黑色瘤有其特殊性，带瘤生存本身的生存期就很长，仅PFS数据批准有其合理性，但其它适应症，是需要另做考虑的，OS或许就是不得不去考虑的标准。

PD-L1×4-1BB双抗连连失利。Merus作为国外双抗研发的代表，2022年1月25日，Incyte宣布终止与其MCLA-145（PD-L1×4-1BB双抗）的合作。MCLA-145本身存在很问题，安全窗口及治疗窗口极窄，大于25mg给药量才有初步疗效，50mg，75mg就已毒性明显。只能以25mg作为RP2D，但一期临床试验中，50mg才有一例PR，25mg剂量组并未出现PR。这一药物注定失败收场。同时，Genmab的PD-L1×4-1BB双抗 (GEN1046)，也并不理想，疗效不佳，且疗效跟剂量没有依赖关系。

CD40抗体联用PD-1抗体不及PD-1抗体单药，未能体现联用效果。2021年5月，Apexigen在ASCO 2021年年会上公布了CD40抗体Sotigalimab (APX005M)用于治疗转移性胰腺癌联合用药的2期临床数据。APX005M联用吉西他滨/白蛋白紫杉醇标准疗法，1年总生存期的临床获益为48.1%（P=0.062，n=36），历史标准疗法对照组数据为35%。同时，Nivolumab联用化疗组1年总生存期的临床获益为57.3%（P=0.007，n=34）。Nivolumab，APX005M联用化疗组1年总生存期的临床获益为41.3%，且（P=0.236，n=35）。仅Nivolumab联用化疗组有明确的OS改善的统计学意义。表明APX005M与PD1抗体Nivolumab联合化疗组，未能达到Nivolumab单药联用化疗组的治疗水平。

同时，Nektar偏向性IL-2联合PD1抗体临床失败，也未能体现出联用效果。2022年3月14日，百时美施贵宝 (Bristol Myers Squibb) 和 Nektar宣布偏向性IL-2（Bempegaldesleukin）联合PD-1抗体Opdivo治疗转移性黑色素瘤的三期临床未达到PFS和ORR的主要终点。

后PD-1免疫治疗时代遇冷，ADC，细胞治疗逐渐走到台前，成为主力。

ADC赛道

第一个ADC（Mylotarg）于2000年获得批准，自2019年以来，获准的ADC数量翻了一番多，2019-2020年共有5个ADC获得批准，2021年批准了2个。

可见，大分子领域，ADC是相对靶点成药性较高的。且疗效，也十分明显。

Enhertu（DS-8201）的成功，将ADC研发的热度带上高潮。在DESTINY-Breast03临床实验中，以优异的疗效碾压式打败，结果显示，与T-DM1相比，Enhertu将疾病进展或死亡的风险降低了72%。该结果同时也支持将Enhertu的加速批准转为常规批准，并纳入《NCCN指南》。Enhertu 的ORR 为 82.7%，T-DM1ORR仅为36.1%。

目前，ADC 采用的payload趋势大都开始参照第一三共的DS8201，采用DXD或者类似物。国内恒瑞，普方，正大天晴，康宁杰瑞等众多公司，都已经有相关payload的ADC的管线在开发。而国际上，2022年2月15日，Immunogen宣布与礼来达成合作协议，承诺授权给礼来多款Immunogen新型喜树碱ADC技术开发的ADC新药。根据协议，礼来制药就首个选定靶点支付预付款1300万美元，若礼来选定额外靶点，则再支付3250万美元。此外，礼来还需要支付最多17亿美元的里程碑金额及一定比例的销售分成。

DXD逐渐成为国际趋势。但不同适应症可能适用不同的毒素。所以，同一靶点不同毒素的ADC，可能会因适应症的不同，并不容易区分孰优孰劣，双毒素ADC的开发，成为一种潜在的选择趋势。

细胞治疗赛道

细胞治疗还是偏向于血液瘤的治疗。通用型CAR-T有了一定进展。

2022年5月12日，Caribou Biosciences公布其通用型CAR-T候选产品CB-010的初步临床试验数据，在5例可评价侵袭性复发/难治B细胞NHL患者中，均有响应，ORR达到100%（5/5），其中4例患者完全缓解，CR达到80%（4/5）。

T细胞根据其受体(TCR)表达种类的不同，大概可以分为两类：一类是表达αβTCR的T细胞，主要参与适应性免疫应答；另一类是表达γδTCR的T细胞，主要参与固有免疫应答。αβT细胞占T细胞总数95%以上，其T细胞受体由α链(TRAC基因编码)、β1链(TRBC1基因编码)和β2链(TRBC2基因编码)构成。Caribou 采用高效率的特异性更强的CRISPR/Cas12a技术，敲除TRAC基因，避免GvHD,同时将CAR目的基因插入到TRAC位点。2017年2月，《自然》期刊发布“Targeting a CAR to the TRAC locus with CRISPR/Cas9 enhances tumour rejection”的文章，表示在该位点插入CAR基因，静息信号较低，且在抗原重复刺激后，能够保留更多的中央记忆T细胞表型，并且相比传统CAR-T和其它插入位点的CAR-T（例如B2M）具有更好杀伤肿瘤活性。同时，CB-010，敲除了PD-1，增强T细胞抗肿瘤的持久性。

通用型CAR-T最大的隐患在于其安全性，安全性方面CB-010的耐受性良好，没有观察到GvHD，大多数AE在1级或2级，没有2级及以上CRS，仅1例3级ICANS（定义为DLT，接受IL-6R抗体和类固醇治疗后逆转）。

同时，Caribou 还在开发CAR-NK管线。

NK细胞相比T细胞更具有现货属性，不会发生GvHD，安全性更高。NK疗法对于血液瘤也有较大突破。2022年4月10日，Affimed公布了AFM13（CD16A/CD30双抗）预混脐带血来源的NK细胞疗法临床试验结果，ORR为100%，CR为62%。没有观察到细胞因子释放综合征、免疫效应细胞相关神经毒性综合征或移植物抗宿主病等副作用。无剂量限制性毒性，RP2D为10^8 NK/Kg，安全性好。Affimed开创的这一疗法，可以称之为现货疗法，相比于传统CAR-T/NK省却了慢病毒转染这一步骤。AFM13 的阶段性成功代表了 Affimed 的一个重要里程碑，也标志着固有免疫肿瘤学领域转折点的到来，为将这种方法扩展到其他癌症适应症奠定基础，同时为联用疗法提供了无尽的想象空间。

CAR-T对于实体瘤的治疗，还没有确切地得到突破性的答案。科济CT041在既往接受至少2线治疗失败、接受II期推荐剂量(RP2D) 2.5×10⁸ CAR-T细胞治疗的18例胃癌/胃食管结合部癌患者中，8例（44%）患者既往接受过抗PD-(L)1单抗治疗。中位随访时间为输注后7.6个月，ORR为61.1%，DCR为83.3%，中位PFS和中位OS分别为5.6个月和9.5个月。

看似非常优异的疗效，实则与在CAR-T治疗期间频繁使用化疗药物脱不开关系，而且没有一例完全缓解，全为部分缓解。考虑到化疗药物，如白蛋白紫杉醇联用CAR-T，有助于T细胞对于肿瘤微环境的浸润，可能会有更好的响应能力，但其OS仅为9个月左右。个体化CAR-T药物是非常昂贵的，多则百万，少则几十万，去买几个月的生命，普通百姓可能要考虑其收益比。

科济CT041在科学层面或许有一定意义。但实际效果未必理想，并不能排除频繁使用化疗对于CAR-T药效的误导影响。同时作为非通用型个体化CAR-T价格十分昂贵，推广难度也大。

对于通用型CAR-T国内也都在布局，和ADC一样，都要面临专利问题。怎么去避开专利，或者去引进专利，都是不得不在下一步所去面对的。

国内CAR-T布局，相对于国外并不落后，如南京传奇，科济等都有亮眼的布局，其中南京传奇，做出了一款举世瞩目的best in class，BCMA CAR-T疗法cilta-cel，证明了中国科研工作者的实力。

ADC的布局，国内也并不落后。这两个赛道，对于国内还是较为乐观的。

未来，PD-1抗体联用ADC，或许会成为打败K药的一种选择。

肿瘤治疗领域，所有的目标，就是打败K药，或者在PD-1抗体耐药患者中，效果优异。