在全世界范围内，结直肠癌（CRC）是第三常见肿瘤，大约50%的患者会出现肿瘤远处转移，多数患者最终死于转移性CRC（mCRC）。化疗联合单克隆抗体治疗，如贝伐珠单抗[靶向血管内皮生长因子（VEGF）]和西妥昔单抗[靶向上皮生长因子受体（EGFR）]，可使部分mCRC患者的中位总生存（OS）超过30个月。

目前只有KRAS和NRAS突变状态及原发肿瘤部位可用于指导患者治疗选择，因此一线化疗联合抗EGFR治疗生存获益仅限于KRAS和NRAS外显子2~4野生型（RAS-WT）患者，主要获益者为左半结肠mCRC患者。然而不是所有左半结肠RAS-WT mCRC患者均可获益于抗EGFR治疗，30%~40%的患者缺少治疗反应，因此需要更多可预测治疗反应的标志物以更好地指导治疗。

有研究发现EGFR靶向药物治疗活性与皮肤毒性反应及其严重程度相关，此外6~8周时的早期肿瘤退缩（ETS）≥20%提示治疗敏感，可作为深度治疗反应（DpR）的预测因素，与OS相关。一些小型研究中，对早期治疗反应标志物，如西妥昔单抗的皮肤毒性（Cet-ST）和ETS均进行了分析，Holch等的这项研究对上述研究做了进一步扩展，对Cet-ST、ETS和DpR进行同时评估。

FIRE-3研究主要是比较一线FOLFIRI（亚叶酸+氟尿嘧啶+伊立替康）+西妥昔单抗（FOLFIRI/Cet）与FOLFIRI+贝伐珠单抗（FOLFIRI/Bev）治疗RAS-WT mCRC。回顾性数据显示，1~3周期治疗发生的Cet-ST与包括ETS在内的疗效终点相关。为了控制永衡时间偏倚（GTB），本研究只分析了完成≥3个治疗周期的患者。

FOLFIRI/Cet治疗的199例患者中，181例（91.0%）完成了≥3个周期治疗。与FOLFIRI/Bev 治疗相比，FOLFIRI/Cet 治疗后2~3级Cet-ST患者的获益显著高于0~1级Cet-ST患者，OS分别为41.0和26.6个月，风险比（HR）分别0.73和0.90。预后方面，2~3级Cet-ST（n=75）与0~1级Cet-ST（n=106）相比，与OS延长相关，HR为0.62（图1）。多因素分析中，Cet-ST（HR为0.66）和ETS（HR为0.55）均是OS的独立预后指标，缺少≥2级Cet-ST和ETS的患者预后很差，中位OS只有15.1个月。

图1 FOLFIRI/Cet治疗，Cet-ST和ETS对OS的影响

FIRE-3研究的重要结论是FOLFIRI/Cet治疗患者的OS更长，ETS和DpR与FOLFIRI/Cet治疗的OS获益相关。本研究的患者均来自FIRE-3研究，主要探讨RAS-WT mCRC患者的Cet-ST、ETS和DpR 与预测和预后的相关性。

首先探讨了Cet-ST对疗效的预测，FOLFIRI/Cet治疗后只有出现2~3级Cet-ST的患者获益明显，0~1级Cet-ST与FOLFIRI/Bev治疗患者的OS获益相似。此外，2~3级Cet-ST患者的客观缓解率（ORR）和无进展生存（PFS）较0~1级Cet-ST患者更优。

此研究也证实了Cet-ST的预后相关性，Cet-ST对OS有明显影响（HR 0.62），与FIRE-2研究结果相似，FIRE-2研究同样比较了2~3级Cet-ST与0~1级Cet-ST对OS的影响，HR为0.68。FIRE-2和FIRE-3两项研究均显示Cet-ST与PFS延长和ORR提高相关，但未能得出2~3级Cet-ST患者的获益可由ETS和DpR预测的结论，这可能反应了Cet-ST和ETS可能包含有独立的生存和肿瘤治疗反应信息。Cet-ST和ETS对OS的独立预后作用在FIRE-3研究中经多元分析也进一步得到证实。

BOND研究中Piessevaux将ETS和Cet-ST纳入预后模型，患者均是未经分子学选择的难治性患者，使用西妥昔单抗±伊立替康治疗。在这种后线治疗中，ETS和Cet-ST仍被确认为独立的OS预后因素，只是ETS的预后能力远优于Cet-ST （ETS的HR为0.21，Cet-ST的HR为0.66）。本研究是对上述研究的扩展，再次表明ETS和Cet-ST是独立的生存预后因素。

对FIRE-3的进一步研究有助于优化RAS-WT mCRC患者的治疗，因为仍有相当多的患者不能从抗EGFR治疗中获益,根据ETS或Cet-ST等标志可进一步优化治疗。然而方法学的局限影响了每个参数的临床应用，如一些无Cet-ST或ETS的患者仍有治疗获益，因此综合考虑ETS 和Cet-ST可能有助于提高预测准确性。

本研究同时也带来了问题，就是如何治疗未达2~3级Cet-ST和/或ETS≥20%的患者。EVEREST研究采用西妥昔单抗剂量递增治疗难治性未出现Cet-ST 的KRAS-WT mCRC患者，取得了令人鼓舞的ORR，但并不能延长OS，进一步的EVEREST2研究仍在进行中。对于未达2~3级Cet-ST或ETS≥20%的患者，如果早期从抗EGFR治疗转变为抗VEGF治疗或三药联合化疗是否获益仍需前瞻性研究。

本分析的回顾性本质限制结果的可靠性，但多数Cet-ST亚组间的差异与既往研究符合，可利用不同的Cet-ST级别划分特定的亚组，但样本不足限制了右半mCRC中Cet-ST对亚组的区分，但现有结果似乎表明Cet-ST疗效与原发肿瘤位置无关。为了避免GTB，本研究只评估了完成≥3个治疗周期（2周为一周期）的患者。FIRE-3研究进行时尚无皮肤毒性的预防，因此抗EGFR治疗时对皮肤毒性的预防可能也会影响Cet-ST的预后相关性。

本研究表明，Cet-ST对含西妥昔单抗的一线治疗疗效具有预测作用，同时Cet-ST也具有强烈的预后相关性，早期出现≥2级Cet-ST提示临床结果更优，研究还表明Cet-ST和ETS均具有独立的预后信息。上述结论需在前瞻性研究中进一步验证。