医微客 - 华大基因被“拉黑”，美国磨刀霍霍究竟为哪般？

华大基因被“拉黑”，美国磨刀霍霍究竟为哪般？

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2023-03-17

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近日，美国商务部以“国家安全”和“外交政策利益”为由将包括华大集团在内的28家中国大陆企业和研究机构列入所谓“实体清单”，声称这些公司代表了一系列潜在的国家安全风险。随后，华大集团就美国商务部与工业安全局（BIS）将其子公司与旗下独立机构列入“实体清单”一事表示坚决反对，同时传递出维护集团相关人员利益的决心。

美国商务部

2019年5月，美国前总统特朗普一纸禁令，拉开了美国对中国科技产业制裁打压的大幕。4年以来，美国并未有任何收手迹象，种种禁令层出不穷，围追打压具有国际竞争力的中国高科技企业之势愈演愈烈，其目的不外是系统性封锁中国高科技产业链，全方位遏制中国经济及科技产业的发展。美国的炮火在我们的预料之中，问题在于，为什么中枪的是华大基因？他是动了美国哪块蛋糕？

基因测序 — 21世纪黄金赛道

北京时间2022年4月1日凌晨，《Science》连发6篇封面文章，宣布人类完整基因组测序计划正式完成。科研人员揭示的“人类组装拼图”不仅有助于我们更清晰的认知自己，认知疾病。更重要的是，它揭示了一个医疗全新时代的到来-基因测序时代。

众所周知，基因组携带了个体的全部遗传信息。基因测序技术能够直接对人体或病原微生物进行检测、定量及突变位点分析，弥补了细胞形态学、生物化学、微生物与免疫学的短板，这项技术的出现对生命科学和医学的发展起到了近乎革命性的作用，如同发动机之于汽车、芯片之于电子通信，测序仪无疑是整个基因产业链的核心。领跑基因检测这个黄金赛道，就能在未来国际竞争中占据有利位置。行文至此，美国意欲何为，昭然若揭。

二代测序 — 美国一家独大

中国苦二代测序久矣。其实不仅是中国，全球的基因测序仪市场几乎被美国企业垄断。美企Illumina占据全球基因测序仪装机量的62%，Thermo Fisher占据31%，两大巨头占据了全球已装备的基因测序仪数量的93%。由于极高的技术壁垒，Illumina和Thermo Fisher市场份额（销售额占比）也达到90%；是名副其实的二代测序巨头。

由于技术壁垒高，美企屡屡挑衅，不甘受制于人的中国企业开始奋起直追。2013年，收购了Complete Genomics之后的华大开始自主研发国产测序仪；2016年华大智造成立，开始了狂飙突进式的发展，短短六七年间，成为世界上仅有的三家可以量产临床测序仪的公司之一，并抢占了3.5%的全球市场份额。

来源：Company data, Macquarie Capital(USA)

尽管华大智造势头迅猛，但由于更换全套体系存在巨大的迁移成本，对于国内外已经使用 NGS 的液体活检厂商来说，将业已成型的NGS推倒再重建的可能性几乎是煎水作冰，微乎其微。对此，美国政府自然也是心知肚明；所以，如果单是二代测序竞争，美国还远不至于图穷匕见、磨刀霍霍。

让美国政府深感隐忧的，是藏在二代测序大幕背后的另一个赛场。

四代测序仪 — 新的角力

如果说基因测序是测序行业的皇冠，那么四代测序技术就是这顶皇冠上最璀璨的明珠。目前，二代测序技术已经处于市场发展的中后期阶段，其测序平台和高昂的测序成本以及大体量数据分析都限制了其发展。随着纳米孔测序技术（第四代测序技术）的出现，理想测序仪所应具备的低成本、高通量、高读长、高精确率都有可能变为现实。一旦第四代测序技术投入市场，将有望在几小时内以几百美元的成本完成全基因组测序，其市场价值不言而喻。

图为纳米孔测序基本原理：分子在通过纳米孔道时，会对通过纳米孔的电流，或横穿过纳米孔的电流（隧穿电流）产生影响，而每种不同的分子通过时，对电流产生的影响具有可区别的差异。于是利用这种差异，纳米孔测序技术就可以识别基因中碱基（对）的排列顺序。

目前，在四代测序技术领域，美中英三国是当之无愧的前三甲。过去20年间，美中英三国在该领域技术产出遥遥领先于其他国家，专利申请总量达7000余件；其他国家如瑞士、德国、日本、比利时、韩国等国虽然也有技术储备，但是明显数量较少（如图）。

图：过去20年纳米孔测序技术实力TOP10国家（数据来源：智慧芽）

尽管美国专利申请总量最多(4700余件)，但美国技术产出略早，且从2019年后申请数量持续走低；与之相反的是，除2022年受疫情影响之外，中国的专利申请量一直保持上涨的势头。从平均专利增长率（平均专利增长率定义为年专利申请量除以前年专利申请量的均值）来看，中国研究产出也略高于美国（中国平均专利增长率为123.5%，美国为100.8%）。

图为过去20年纳米孔测序技术中美英三国历年专利申请量对比（数据来源：智慧芽）

更让美国政府焦虑的是，在纳米孔基因测序仪商业化赛道上，目前仅有两家企业：一家是英国牛津纳米孔科技公司，另一家就是中国的齐碳科技；而在二代测序仪上傲视全球的美国，竟然没有任何企业进入赛道。一旦纳米孔测技术快速更新迭代，成为市场主流，其引发的蝴蝶效应会不会导致整个行业重新洗牌? 美国的行业霸主地位会不会一夕之间化为乌有?对于任何事都想要赢在起跑线上的美国政府来说，自然不能坐以待毙，为把威胁扼杀在萌芽之中而磨刀霍霍，就在情理之中了。

在中美贸易摩擦升级的今天，中国在生命健康领域已经成为美国重要的竞争对手。在可以想见的未来，美国还会不断加码制裁力度，短期内遏止了中国海外扩张的势头，长期来看却是倒逼中国进步，为国产替代提供了至关重要的市场空间。

风浪越大越向前。在这个充满不确定性的时代，需要我们不断增强科技创新实力，为我国构建新发展格局，实现高质量发展提供强劲动力，增添充足底气。

重点关注公司一览

illumina —— 基因测序行业的全球龙头

Illumina（Nasdaq：ILMN）是全球测序公司龙头，目前市值 464 亿美元。业务模式优异，属于基因测序行业中的“刀片模式”。通过仪器投放带动试剂消费，其中测序试剂占公司营收约三分之二。创新能力强，产品覆盖面广。公司在基因测序行业上游优势明显，所产测序仪可满足各种规模的机构。包括适用于低通量环境下的小型测序仪 MiniSeq、MiSeq 和 NextSeq，工业级用途的大型测序仪 HiSeq和HiSeqX 和现在市面上最强大的测序系统 NovaSeq。最新的NovaSeq 600 V1.5 版本的测序试剂盒，预计可将测序成本降低至600美元/WGS，极大的推动了大数据量需求的应用如单细胞基因组、人全基因组、液体活检的研究进展。后续 NovaSeq Dx 有望成为NIPT领域的主力机型，按照10M reads /样本计算,NovaSeq 一轮最多可完成约 2000 个NIPT样本的检测工作。2020年上半年,illumina 发布了TruSight软件套装、DNA PCR-free Prep 建库试剂盒等产品，并收购了两家数据处理公司BlueBee和Enancio，积极布局测序行业中下游检测领域。

IIIumina 2018/2019 年全球仪器装机量统计（来源：J.P.Morgan）

华大智造 —— 中国基因测序上游设备研发龙头

华大基因在 2013 年耗资 7.2 亿元收购美国测序仪生产商 Complete Genomics （CG），开始布局上游设备研发，之后华大智造从华大基因中独立。其产品BGISEQ-500、BGISEQ-50、MGISEQ-2000、MGI-200 四款测序仪均获得 CFDA 认证且实现规模化量产。具有自主知识产权的 DNBSEQ 核心测序技术和全新的碱基识别技术 CoolMPSTM 等将基因组测序带入“全高清”时代，对于更全面和准确地获取遗传信息具有里程碑式的突破意义。根据公开资料，公司三年来收入复合增长率超过 200%，在中国基因测序仪市场占据约 1/3 的市场份额，全球装机量超 1100 台，涵盖 16 个国家及地区，用户超过 300 家。2020 年华大智造相关仪器产能增长超过 400%，8月成功上市其自主研发的全球首款全自动分杯处理系统 MGISTP-7000，15 秒即可完成单个样本分装。实现了基于 MGISTP-7000 分杯处理系统 + MGISP 系列自动化核酸提取设备 + ZLIMS 自动化实验室信息管理系统的全套自动化解决方案。

华大智造基因测序仪主力机型介绍（来源：华大智造）

牛津纳米孔 —— 全球四代测序引领者

Oxford Nanopore 公司是四代测序技术最具代表性的龙头企业，旗下产品包括 Flongle、MinION、GridIONMk1、PrometnION 以及在研产品 SmidgION和 Plongle。2020 年 10 月Oxford Nanopore的 LamPORE 测试已获 CE-IVD 标记，该测试可检测出导致Covid-19疾病的病毒 SARS-CoV-2, 临床数据显示 99.1% 的灵敏性和 99.6% 的特异性，该数据展现出了四代测序技术在临床应用上的巨大潜力。基本原理是MinION中的高分子膜具有很高的电阻，膜上有微小的蛋白质纳米孔。使用时，在膜的两端施加电势，电流就会从纳米孔流过；DNA链穿过纳米孔时，不同的DNA碱基会以不同的方式干扰流过该孔的电流。根据收集到的电流信号，就能解读出通过纳米孔的DNA序列。已在伦敦上市，市值高达67亿美元。

齐碳科技 —— 中国四代测序开拓者

齐碳科技自主研发的四代纳米孔单分子基因测序仪QNome-9604引用ONT技术原理。QNome-9604与测序芯片QCell-3841 和测序试剂盒Qeagen-49 8 三者配合，可以达到150k 以上的超长读长，8小时稳定产出 500M。作为中国首款自研纳米孔基因测序仪的QNome-9604不仅具备超长读长的单分子基因测序能力，并且可以实时输出测序结果，单次运行成本低，且仪器小型便捷，可以与NGS互补提供高性价比的基因测序解决方案，有望在纳米孔基因测序仪赛道实现对传统欧美测序仪领域巨头的追赶与超越。公司于2021年6月8日宣布完成B轮融资，融资金额超4亿元人民币，由鼎辉资本领投、高瓴创投与博远投资等跟投完成。

齐碳科技主要产品介绍（来源：齐碳科技）

梅丽科技 —— 中国四代测序自主专利技术引领者

中科院及海外博士团队，具备分子生物学，微流控芯片，算法和电子等跨学科背景，技术特点是纳米孔道和控速方案，快速，低成本，高敏感，强于牛津纳米孔测序。定位于微生物检测市场，数据库涵盖了84种病原寄生虫，355种病原微生物常见病原微生物的快速鉴别和临床上可读的分析报告，可以实现快速准确检测病原寄生虫。目前96孔道高通量已完成工程样机，自主知识产权的新型纳米孔道已获2项国际专利，具备出海能力，第三代芯片完成中试验证，获某体外诊断领军上市企业投资，本轮A+轮融资，估值投前3.8亿，融资金额5000万。