2021-01-11
1. 2020年白血病领域科学研究发展概况
1.1. 2020年白血病领域最热杂志排名
1.2. 2011年至2020年白血病领域文章发表数量
2. 2020年白血病基础研究重要进展报告
2.1. 2020年白血病重要基础研究汇总
2.2. HBO1 对于白血病干细胞的维持至关重要
2.3. TP53等位基因状态对骨髓增生异常综合征基因组稳定性、临床表现和预后的影响
3. 2020年白血病临床研究重要进展报告
3.1. 2020年白血病重要临床研究汇总
3.2. 克拉屈滨联合大剂量阿糖胞苷、伊达比星挽救治疗复发急性髓系白血病的长期随访及文献综述
3.3. 多疗程大剂量阿糖胞苷、伊达比星联合有限自体干细胞支持的缓解后治疗在ELN中低危AML患者中取得了非常好的长期疗效
4. 2020年白血病国际大会研究进展报告
4.1. 2020年欧洲血液病年会
4.2. 2020年美国血液病年会
5. 2020年白血病注册临床试验汇总
6. 2020年白血病新药汇总
1.1-2020年白血病领域最热杂志排名
按照白血病作为题名关键词对于白血病领域在PUBMED发表的杂志数量进行分析排名，结果显示：2020年白血病领域发表杂志数量排名前三的杂志为Leuk Lymphoma、Leukemia、Haematologica
注：数据来源：Pubmed Database；检索策略：(白血病[Title]) AND ("2020/01/01"[发表时间] : "2020/12/31"[发表时间])
1.2-2011年至2020年白血病领域文章发表数量
注：数据来源：Pubmed Database；检索策略：(白血病[Title]) AND ("2011/01/01"[发表时间] : "2020/12/31"[发表时间])
Review of Crucial Basic Science in Leukemia during 2020
2.1-2020年白血病重要基础研究汇总
Summary of Crucial Basic Science in Leukemia during 2020
注：(("Leukemia*"[Title] OR "Leucocythaemia*"[Title] OR "Leucocythemia*"[Title]) OR "Leukemia"[Mesh])AND ("Lancet"[TA] OR "Nature"[TA] OR "Nat Rev Cancer"[TA] OR "Science"[TA] OR "Cell"[TA] OR "Nat Genet"[TA] OR "Nat Med"[TA] OR "Lancet Oncol"[TA] OR "Cancer Cell"[TA] OR "Cancer Discov"[TA] OR "J Clin Oncol"[TA] OR "Ann Intern Med"[TA] OR "Arch Intern Med"[TA] OR "Nat Rev Clin Oncol"[TA] OR "J Clin Invest"[TA] OR "Cancer Res"[TA] OR "Int J Epidemiol"[TA] OR "Clin Cancer Res"[TA] OR "Biomaterials"[TA] OR "Oncogene"[TA] OR "Cancer"[TA] OR "N Engl J Med" OR "Blood"[TA] OR "Leukemia"[TA] OR "J Exp Med"[TA])AND ("2020/1/1"[DP] : "2020/12/31"[DP]) 对于筛选出的文献进行进一步解读，筛选出和基础研究相关的文献。
2.2-HBO1 对于白血病干细胞的维持至关重要
HBO1 is required for the maintenance of leukaemia stem cell
摘要内容
急性髓细胞性白血病（AML）是一种异质性疾病，其特征是转录调控异常，导致分化受阻和恶性自我复制能力增加。虽然目前已有一些表观遗传学治疗方法进入了临床试验，但仍然无法有效地清除白血病干细胞（LSC），从而导致很多治疗方案的疗效并不显著。
为了识别LSCs的新依赖关系，本研究在一种独特的LSCs体外小鼠模型中筛选了靶向染色质调节因子的小发夹RNAs特定基因库。从而鉴定出MYST乙酰转移酶HBO1（也被称为KAT7或MYST2）和几个已知的HBO1蛋白复合物是LSC维持的关键调节因子。
通过CRISPR结构域筛选和质谱定量分析，本研究发现HBO1组蛋白乙酰转移酶结构域在组蛋白H3 K14位点乙酰化过程中是必需的。H3在K14位点乙酰化（H3K14ac）促进RNA聚合酶II的持续，以维持有助于维持LSCs功能特性的关键基因（包括Hoxa9和Hoxa10）的高表达。
为了在治疗中利用这种依赖性，本研究开发了一种高效的HBO1小分子抑制剂，并证明了其作为乙酰辅酶A竞争性类似物的活性。抑制HBO1，在大范围的人类细胞系和初始AML患者细胞中显示了有效性。这些对AML治疗靶点的生物学、结构学和化学的发现为临床应用提供参考
[抑制HBO1破坏了体内LSC的维持]
敲除HBO1后LSC难以维持， HBO1对于LSC的维持具有至关重要的作用
2.3-TP53等位基因状态对骨髓增生异常综合征基因组稳定性、临床表现和预后的影响
Implications of TP53 allelic state for genome stability, clinical presentation and outcomes in myelodysplastic syndromes
摘要内容
肿瘤蛋白p53（TP53）是癌症中最常见的突变基因。在骨髓增生异常综合征（MDS）患者中，TP53突变与高危险度的疾病相关，可使MDS快速转化为急性髓系白血病（AML），可以对常规治疗产生耐药疗效较差。然而，TP53等位状态在MDS或任何其他癌症类型中的生物学和临床意义尚未得到充分研究。
本研究分析了3324名MDS患者的TP53突变和等位基因失衡的情况，描绘了具有不同表型和结果的患者的两个亚群，并评估了其对疾病生物学、临床表现和结局的影响。结果显示：1/3 TP53突变患者有单等位基因突变，2/3患者双等位基因靶向有多个突变。已经明确多重突变与复杂核型、少数共发生突变、高风险和不良预后相关。根据修订的国际预后评分系统（IPSS-R），TP53多突变状态可以独立预测死亡和白血病转化风险。但是单等位基因患者与TP53野生型患者预后和治疗应答率没有区别。本研究表明， TP53等位基因状态对MDS的诊断，预后及治疗应答是至关重要的。
[TP53等位基因状态与不同的临床表型相关，并影响患者的预后]
TP53等位基因状态影响MDS患者预后
3.2020年白血病临床研究重要进展报告
Review of Crucial Clinical Reserach in Leukemia during 2020
3.1-2020年白血病重要临床研究汇总
Review of Crucial Clinical Reserach in Leukemia during 2020
注：(("Leukemia*"[Title] OR "Leucocythaemia*"[Title] OR "Leucocythemia*"[Title]) OR "Leukemia"[Mesh]) AND ("Lancet"[TA] OR "Nature"[TA] OR "Nat Rev Cancer"[TA] OR "Science"[TA] OR "Cell"[TA] OR "Nat Genet"[TA] OR "Nat Med"[TA] OR "Lancet Oncol"[TA] OR "Cancer Cell"[TA] OR "Cancer Discov"[TA] OR "J Clin Oncol"[TA] OR "Ann Intern Med"[TA] OR "Arch Intern Med"[TA] OR "Nat Rev Clin Oncol"[TA] OR "J Clin Invest"[TA] OR "Cancer Res"[TA] OR "Int J Epidemiol"[TA] OR "Clin Cancer Res"[TA] OR "Biomaterials"[TA] OR "Oncogene"[TA] OR "Cancer"[TA] OR "N Engl J Med" OR "Blood"[TA] OR "Leukemia"[TA] OR "J Exp Med"[TA])AND ("2020/1/1"[DP] : "2020/12/31"[DP]) 对于筛选出的文献进行进一步解读，筛选出和临床研究相关的文献。
3.2-克拉屈滨联合大剂量阿糖胞苷、伊达比星挽救治疗复发急性髓系白血病的长期随访及文献综述
Long-term follow-up of Cladribine, high-dose Cytarabine, and Idarubicin as salvage treatment for relapsed acute myeloid leukemia and literature review
研究背景和目的：
复发性急性髓系白血病（AML）患者通常预后较差。克拉屈滨在AML治疗中显示出活性，并可以增强其他细胞抑制类药物的作用，故可能有助于克服耐药性。该Ⅱ期试验的最终分析旨在评估克拉屈滨联合阿糖胞苷和伊达比星（CAI）方案在复发AML挽救治疗中的安全性和有效性。
方法：
研究纳入20例经诱导缓解至少6个月后复发的AML患者，并接受两个疗程的CAI方案治疗。其中9例患者由于持续的中性粒细胞减少导致方案改变（在第2个疗程中不使用伊达比星且阿糖胞苷的剂量减少）。研究的主要终点是缓解率和安全性。
结果：
20例患者接受治疗，14例接受1个疗程，6例接受2个疗程CAI/CA。第一个疗程后，60%的患者达到完全缓解（CR/CRi）。最常见的毒性是感染。所有患者的中位总生存（OS）为8.8个月，CR患者的中位OS为21.1个月。9例患者（48%）进行了异基因干细胞移植（allo-SCT），其中4例仍存活并处于CR状态，占移植患者5年生存率的55%。
[CAI方案治疗复发AML患者疗效]
CAI方案治疗复发AML患者具有较高的缓解率和安全性
3.3-多疗程大剂量阿糖胞苷、伊达比星联合有限自体干细胞支持的缓解后治疗在ELN中低危AML患者中取得了非常好的长期疗效
Postremission therapy with repeated courses of high-dose cytarabine, idarubicin, and limited autologous stem cell support achieves a very good long-term outcome in European leukemia net favorable and intermediate-risk acute myeloid leukemia
研究背景和目的：
研究证实对达到完全缓解(CR)的患者进行巩固治疗是必要的。高剂量阿糖胞苷(HDAC)方案是低危AML患者首选方案、中危患者的可选方案。然而，它的最佳剂量和给药时间及联合其他化疗药物的好处仍然存在争议。研究旨在报告基于NILG AML-01/00研究(EUDRACT编号00400673)，未经挑选的AML患者接受多疗程HDAC联合伊达比星治疗，序贯体外周血干细胞(PBSC)支持以限制毒性的长期预后。
方法：
研究纳入2001年至2017确诊的338例AML患者，148例高危AML(不良细胞遗传学、独立FLT3-ITD突变、首次诱导难治)患者接受了异基因干细胞移植。所有其他186例(55%)患者，中位年龄53岁(范围为19-75)，被认为是标准风险(SR)，并接受NILG AML-01/00方案。达到CR后，接受阿糖胞苷8g/sqm治疗患者收集自体CD34+-PBSC并接受3个疗程巩固治疗：HDAC (20g/sqm) +伊达比星 (20mg/sqm)，然后重新输注有限剂量的CD34+ PBSC (1-2x106/kg)。
结果：
160例(86%)患者完成治疗，毒性是可接受的。中位中性粒细胞恢复时间为10天。治疗相关死亡率为3/160(1.8%)。中位随访66.4个月后，5年总生存率(OS)和无复发生存率(RFS)分别为61.4%和52.4%。28名年龄65岁以上患者有相似的结果。根据ELN-2010危险分层，低危患者的5年OS和RFS分别为76.4%和65%，各分子亚组间无差异，中危-Ⅰ患者5年OS和RFS为52.3%和47.2%，中危-Ⅱ患者5年OS和RFS分别为为45.2%和36.5%。
[患者总生存和无复发生存情况]
中/低危AML患者接受多疗程大剂量阿糖胞苷、伊达比星联合有限自体干细胞支持的缓解后治疗是可行且非常有效的
Research Progress of International Conference in Leukemia during 2020
Annual Meeting of European Hematology Assocition (EHA) in 2020
2020年6月11-21日，第25届欧洲血液年会（EHA）首次以线上虚拟会议的形式召开，本届大会的主要目的为提高参会的血液学家和附属专业人员对血液病诊断和治疗的循证医学知识；了解血液学及其亚专科的最新创新技术、诊断工具和风险评估策略；与众多国际代表——医学专业人员、各国液学会、患者团体、医疗行业和媒体——沟通、协作和联络。大会分别对于急性髓系白血病（AML），高危骨髓增生异常综合征（HR-MDS）,急性淋巴细胞白血病（ALL）等最新治疗进展等进行了报道。
在AML方面，AML是成年人最常见白血病类型，目前存在许多治疗难题。一些不适合进行强化治疗的患者，可用的治疗有限，生存期较差。本次EHA大会上有多项关于AML治疗新方案的研究。
一篇摘要号为EP615的研究发现：氟达拉滨、高剂量阿糖胞苷和伊达比星为基础的诱导方案治疗NMP1突变AML患者可改善由于FLT3-ITD基因突变带来的不良预后结局，且与FLT3-ITD等位基因负荷量无关。本研究纳入116例AML患者，其中25例患者FLT3-ITD突变，39例NPM1和FLT3-ITD同时突变，52例NPM1突变。患者均给予FLAI方案治疗（氟达拉滨+阿糖胞苷 D1-5+伊达比星D1,3,5）。研究结果显示：患者整体60天死亡率为4%。2个诱导周期后，101例患者达到CR（87%），3年OS为56.8%（中位值未达到）。在年轻患者（<55岁）中，仅NPM1突变与NPM1/FLT3-ITD同时突变的OS相当（3年OS分别为68.4%和62.3%，P=NS），与FLT3-ITD等位基因负荷无关。（图1）
一篇摘要号为PB1886的研究发现：7+3 （伊达比星）联合米哚妥林诱导治疗初治、伴FLT3突变老年AML患者是可行的。本研究共纳入9例年龄≥60岁、接受7+3（伊达比星）联合米哚妥林作为初始诱导化疗的初治、伴FLT3-ITD或TKD突变AML患者。研究结果显示：总缓解率为77%，诱导后44%达到CR，22%达到CRi，11%达到MRD阴性的CR。中位随访225天，复发率为14.3%(n=1)。早期死亡率（30天）为22%(n=2)。患者的死亡均继发于脓毒症和呼吸衰竭疾病并发症。（表1）
一篇摘要号为EP568的研究发现：抗CD33单克隆抗体吉妥珠单抗加入FLAI诱导方案治疗FLT3-ITD突变的急性髓系白血病患者可显著改善预后。本研究研究纳入148例AML患者，且NPM1和FLT3-ITD中至少一项发生突变。其中33例患者FLT3-ITD突变，50例NPM1和FLT3-ITD同时突变，65例NPM1突变。所有患者接受吉妥珠单抗（GO）加入FLAI诱导方案（氟达拉滨+阿糖胞苷+伊达比星）。研究结果显示：整体患者 60天死亡率为3%，在诱导过程中加入GO对死亡率没有显著影响经FLAI治疗后，126例患者（85%）达到CR，与接受和不接受GO的患者无差异。GO未显著改善整体患者的疗效，但可显著改善FLT3-ITD突变患者的预后（接受和未接受GO的3年OS为66.7% vs 46.6%, P < 0.03）。（图2）
[图1患者的生存与FLT3-ITD基因突变的关联-左图]
[图2.接受和未接受GOFLT3-ITD阳性患者的生存-右图]
[表1. 患者的细胞遗传学、分子突变和诱导治疗1周期后的应答情况]
Annual Meeting of American Society of Hematology(ASH) in 2020
第62届美国血液学协会年会（American Society of Hematology , ASH）于2020年12月5-8日首次通过网络会议形式举办。历年来会议相关的血液、骨髓及免疫等领域的进展都会受到广泛关注，今年ASH大会对白血病和淋巴瘤等恶性血液性疾病新的免疫治疗靶点，免疫治疗与化疗组合治疗等方面进行了深入的探讨。
在AML方面，AML是目前发病率最高白血病类型，近年来随着免疫治疗的出现，免疫治疗和化疗的组合使用为AML的治疗带来了新的希望。但是对于初诊老年AML患者，低强度治疗的CR率不高，而强化治疗因毒性较高而受到限制。本次ASH会议采用维奈托克联合克拉屈滨+低剂量阿糖胞苷（LDAC）交替阿扎胞苷治疗老年初诊急性髓系白血病(AML)患者的研究受到大家关注。研究纳入48例60岁以上或不适合强化治疗（unfit）的初诊AML（不包括APL、CBF）患者，采用维奈托克联合克拉屈滨+低剂量阿糖胞苷（LDAC）交替阿扎胞苷治疗。结果显示在48例可评估的患者中，37例（77%）达到完全缓解（CR），8例（17%）为血细胞计数未完全恢复CR（CRi）， CR/CRi率为94%。在11个月以上的中位随访中，患者的中位OS未达到（NR），6个月和12个月的OS率分别为86%和70% （图1-2）。
在HCL方面，毛细胞白血病(HCL)是一种罕见的淋巴增生性疾病，具有特殊的形态学和分子特征，预后良好。虽有报道称HCL患者接受嘌呤类似物治疗后的完全缓解率(CR)很高，尤其是克拉屈滨(2CDA)，但在随访期间可能会复发。本次ASH大会一篇回顾2CDA作为一线治疗的疗效、安全性、长期缓解率和总生存率(OS)的研究受到了大家的关注。研究回顾性分析了513例1991年3月至2019年5月在18个意大利血液学中心用2CDA治疗的所有HCL患者的数据。结果显示：总有效率(ORR)为83%：334例(65%)患者获得完全缓解（CR），96例(19%)患者获得部分缓解(PR)；40例(8%)患者达到血液学改善(HI)，42例(8%)患者无应答。11例获得HI和25例无应答患者接受了挽救治疗后分别有9例（82%）和18例（72%）产生主要应答(图3)。患者中位缓解时间为12.2年：75.1%、53.6%和45.5%的缓解患者预期在5年、10年和15年免于复发。获得CR的患者与获得PR的患者应答时间存在显著差异(19.4年vs 4.7年，p<0.0001)(图4)，无复发生存(RFS)方面无其他差异。
在淋巴瘤方面，在近几十年里，免疫靶向治疗作为淋巴瘤的新型治疗方式闯入我们的视野。目前已经有许多免疫治疗方法在淋巴瘤中成功应用，无论是作为单一疗法还是作为联合治疗策略的组成部分，免疫治疗均取得了令人印象深刻的治疗效果。但是免疫治疗的副作用及联合治疗策略中最优治疗顺序的研究尚不完善，如：unfit侵袭性B细胞淋巴瘤患者如何平衡治疗效果和毒性成为一个两难的问题。本次ASH会议这个议题吸引了大家的关注。对于没有心脏禁忌症的患者，含蒽环化疗方案仍然是标准的治疗方案。多个临床研究表明老年DLBCL患者使用蒽环类药物可以改善生存率，2年整体生存期（OS）可达60%，2年无进展生存期（PFS）可达47%（图5）。
[图1-患者的总体生存期] [图2-不同核型患者的总体生存期]
[图3. 患者对一线治疗和挽救治疗的应答情况]
患者接受一线治疗后：335例获得CR，96例获得PR（83%）
对达到血液学改善或无应答的患者行挽救治疗后：11例获得CR，11例获得PR（5%）
总应答率：88%
[图4. 无复发生存(RFS) 、不同应答的RFS和总生存(OS)]
[图5 接受R-mini CHOP治疗年龄＞80岁DBCLC患者PFS]
Summary of registered clinical trials in Leukemia during 2020
注：数据来源：Clinical trial.gov; 仅列举部分重要临床研究汇总，其他信息参照检索式1、检索式2和检索式3
检索式1：Filters activated: leukemia | Cladribine | Start date on or after 01/01/2020 | First posted on or after 01/01/2020
检索式2：Filters activated: leukemia | idarubicin | Start date on or after 01/01/2020| First posted on or after 01/01/2020
检索式3：Filters activated: leukemia | idarubicin | Start date on or after 01/01/2020 | First posted on or after 01/01/2020
Summary of New Drugs in Leukemia during 2020
参考文献
[1] HBO1 is required for the maintenance of leukaemia stem cells.
[2] Single-cell mutation analysis of clonal evolution in myeloid malignancies.
[3] Implications of TP53 allelic state for genome stability, clinical presentation and outcomes in myelodysplastic syndromes.
[4] Impact of Conditioning Intensity of Allogeneic Transplantation for Acute Myeloid Leukemia With Genomic Evidence of Residual Disease.
[5] Targeting RSPO3-LGR4 Signaling for Leukemia Stem Cell Eradication in Acute Myeloid Leukemia.
[6] Dissecting Clonal Heterogeneity in AML.
[7] Reduced Mitochondrial Apoptotic Priming Drives Resistance to BH3 Mimetics in Acute Myeloid Leukemia.
[8] The EMT modulator SNAI1 contributes to AML pathogenesis via its interaction with LSD1.
[9] Trib1 promotes acute myeloid leukemia progression by modulating the transcriptional programs of Hoxa9.
[10] RUNX1 and inv(16) are frenemies in AML.
[11] Microsized inflammaging protects stem cells.
[12] IKZF1 deletions in pediatric acute lymphoblastic leukemia: still a poor prognostic marker?
[13] Bispecific and split CAR T cells targeting CD13 and TIM3 eradicate acute myeloid leukemia.
[14] RNA Splicing Alterations Induce a Cellular Stress Response Associated with Poor Prognosis in Acute Myeloid Leukemia.
[15] EGFL7 Antagonizes NOTCH Signaling and Represents a Novel Therapeutic Target in Acute Myeloid Leukemia.
[16] SHP1 regulates a STAT6-ITGB3 axis in FLT3ITD-positive AML cells.
[17] Functional characterization of BRCC3 mutations in acute myeloid leukemia with t(8;21)(q22;q22.1).
[18] Opposing effects of NPM1wt and NPM1c mutants on AKT signaling in AML.
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