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系统盘点!2天中国学者发表18篇Nature Communications的生命科学研究成果

临床科研

2021-02-19   来源 : iNature    百度浏览

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从2021年1月11日到1月12日,短短2天中国学者在Nature Communications 在线发表了18项生命科学相关的研究成果;复旦大学,天津医科大学,上海交通大学,北京大学,南方医科大学,中国科学技术大学,中南大学,华东师范大学,中国药科大学,山东大学,上海大学等单位发表了重要的研究成果。iNature系统盘点这18项研究成果:


【1】结节性硬化复合物(TSC)整合了上游刺激并通过控制mTORC1的活性来调节细胞的生长。TSC复合物起着朝向小GTPase Rheb的GTPase激活蛋白(GAP)的作用,并抑制Rheb介导的mTORC1激活。TSC基因突变会导致结节性硬化症。2021年1月12日,复旦大学徐彦晖及杨慧蓉队共同通讯在Nature Communications 在线发表题为“Structural insights into TSC complex assembly and GAP activity on Rheb”的研究论文,该研究的人类TSC复合体的近原子拆分结构揭示了一个拱形结构,其TSC1,TSC2和TBC1D7化学计量比为为2:2:1。结构和生化分析揭示了TSC2 GAP-Rheb的互补相互作用,并提出了一种催化机制,通过该机制,天冬酰胺拇指(N1643)稳定了GTP的γ-磷酸盐并加速了Rheb的GTP水解。该研究揭示了TSC复杂装配和GAP活性的机制。


【2】酵母蛋白Rad5及其在其他真核生物中的直系同源基因具有多种活性,包括泛素连接酶,复制叉重塑和DNA损伤靶向活性,可促进复制应激耐受性和细胞存活。2021年1月12日,天津医科大学Xiang Song团队再Nature Communications 在线发表题为“Structural basis for the multi-activity factor Rad5 in replication stress tolerance”的研究论文,该研究介绍了近乎全长的Rad5蛋白的晶体结构。该结构显示了Rad5活动所需的三个不同但联系紧密的域。这些域的空间排列表明,不同的域可以具有自主活动,但也可以进行内在的协调。此外,结构,生化和细胞研究表明,Rad5的HIRAN结构域介导与PCNA的相互作用,并有助于其多泛素化,与DNA结合并有助于Rad5-催化的复制叉回归,从而定义了一种新的具有多个活动的HIRAN域。该研究工作提供了一个框架,以了解Rad5如何在复制胁迫耐受性方面整合其各种活动。


【3】环状RNA(circRNA)是一类共价闭合的单链RNA,已与癌症发展相关。2021年1月12日,上海交通大学覃文新姜丽岩Nature Communications 在线发表题为“circNDUFB2 inhibits non-small cell lung cancer progression via destabilizing IGF2BPs and activating anti-tumor immunity”的研究论文,该研究确定circNDUFB2在非小细胞肺癌(NSCLC)组织中被下调,并与NSCLC恶性特征负相关。升高的circNDUFB2抑制NSCLC细胞的生长和转移。从机制上讲,circNDUFB2充当支架来增强TRIM25和IGF2BPs之间的相互作用。此TRIM25 / circNDUFB2 / IGF2BPs三元复合物促进IGF2BPs的泛素化和降解,并通过circNDUFB2的N6-甲基腺苷(m6A)修饰增强了这种作用。此外,RIG-I还识别circNDUFB2,以激活RIG-I-MAVS信号级联并将免疫细胞募集到肿瘤微环境(TME)中。因此,该研究数据提供了证据,即circNDUFB2通过调节蛋白泛素化和降解以及细胞免疫应答,参与了NSCLC进展过程中IGF2BPs的降解和抗肿瘤免疫的激活。


【4】尽管众所周知,Polycomb Group(PcG)复合物可通过并入H2AK121ub和H3K27me3来维持基因阻遏,但对这些修饰对染色质可及性的影响知之甚少,这对于理解PcG功能至关重要。2021年1月12日,北京大学周岳等团队Nature Communications 在线发表题为“H2AK121ub in Arabidopsis associates with a less accessible chromatin state at transcriptional regulation hotspots”的研究论文,该研究通过整合染色质可及性,组蛋白标记和在不同拟南芥PcG突变体中的表达分析,证明了PcG功能调节了染色质可及性。该研究发现,H2AK121ub与转录调控热点上较不易接近但仍允许的染色质相关。EMF1与PRC2活动协作进一步降低了可及性。相比之下,只有-H3K27me3标记的染色质反应较慢,表明转录反应需要H2AK121ub标记的热点。尽管如此,尽管PcG活性的丧失导致染色质可及性的增加,但这并不一定伴随着转录激活,这表明可利用的染色质并不总是能够预测基因的表达。


【5】越来越多的证据表明,RAGE在脓毒症的发病机理中具有重要作用。然而,在脓毒性休克期间RAGE将信号转导至下游激酶级联反应的机制尚不清楚。2021年1月12日,南方医科大学姜勇等团队Nature Communications 在线发表题为“Targeting adaptor protein SLP76 of RAGE as a therapeutic approach for lethal sepsis”的研究论文,该研究确定SLP76作为RAGE的胞质尾的结合伴侣,无论是在体内还是在体外,并证明SLP76通过其无菌α基序(SAM)结合RAGE来介导下游信号传导。RAGE或SLP76的遗传缺陷会降低AGE诱导的p38 MAPK,ERK1 / 2和IKKα/β的磷酸化以及细胞因子的释放。通过穿透TAT细胞的肽将SAM域递送到巨噬细胞中,可阻断促炎性细胞因子的产生。此外,在接受盲肠结扎和穿刺(CLP)的小鼠中,TAT-SAM的给药可减轻炎症细胞因子的释放和组织损伤,并保护这些小鼠免受败血症的致死性。这些发现揭示了SLP76在RAGE介导的促炎性信号传导中的重要功能,并阐明了以SLP76为靶标的败血症治疗药物的开发。


【6】GABAA受体(GABAARs)是中枢神经系统中主要的快速抑制离子通道。GABAARs转运和定位到细胞膜的功能障碍与人类严重的精神疾病有关。已知GABARAP蛋白在突触中支持GABAARs的稳定性,但尚需阐明其潜在的分子机制。2021年1月12日,中国科学技术大学王朝,熊伟及华南理工大学Li JianchaoNature Communications 在线发表题为“Structural basis of GABARAP-mediated GABAA receptor trafficking and functions on GABAergic synaptic transmission”的研究论文,该研究显示GABARAP / GABARAPL1直接与GABAARγ2亚基中以前未被识别的区域结合。该研究证明,GABARAP通过促进其运输途径而不是阻断受体的内吞作用来稳定GABAARs。GABARAPL1-γ2-GABAAR的晶体结构揭示了复合物形成的潜在机理。该研究提供的证据表明,γ2-GABAAR的磷酸化差异调节受体与GABARAP和网格蛋白衔接蛋白AP2的结合。总的来说,该研究结果表明,GABARAP / GABARAPL1而非Atg8家族蛋白的其他成员,通过调节受体的运输来特异性地调节GABAAR的突触定位。


【7】在窦房结(SAN)内部固有产生的生物电脉冲会触发哺乳动物的心脏收缩。尽管已经有一个多世纪的历史了,但SAN的分子和细胞特征却在心脏中起着至关重要的作用。2021年1月12日,同济大学薛志刚及陈义汉共同通讯Nature Communications 在线发表题为“Cellular and molecular landscape of mammalian sinoatrial node revealed by single-cell RNA sequencing”的研究论文,该研究通过小鼠SAN中的单细胞RNA测序鉴定了四个不同的转录簇。差异表达基因的功能分析确定了富含电基因的核心细胞簇。从兔子和食蟹猴的SAN中也观察到类似的细胞特征。值得注意的是,小鼠中的核心细胞簇标记物Vsnl1在SAN中大量表达,但在心房或心室中几乎检测不到,表明Vsnl1是潜在的SAN标记。重要的是,Vsnl1的缺乏不仅会降低人诱导的多能干细胞衍生的心肌细胞(hiPSC-CMs)的跳动率,而且还会降低小鼠的心率。此外,加权基因共表达网络分析(WGCNA)揭示了控制小鼠SAN功能的核心基因调控网络。总体而言,这些发现揭示了单细胞分辨率下SAN的整个转录组谱,代表了对SAN生物学和病理学理解的进步。


【8】脂肪组织中的T细胞已被公认为是生热和能量消耗的关键调节剂,但其潜在机制仍不清楚。2021年1月12日,中南大学刘峰团队在Nature Communications 在线发表题为“DsbA-L deficiency in T cells promotes diet-induced thermogenesis through suppressing IFN-γ production”的研究论文,该研究显示高脂饮食(HFD)可以极大地抑制脂肪驻留T细胞中线粒体定位伴侣蛋白二硫键A氧化还原酶样蛋白(DsbA-L)的表达。DsbA-L的T细胞特异性敲除可增强饮食诱导的棕色脂肪组织(BAT)的生热作用,并保护小鼠免受HFD诱导的肥胖症,肝脂肪变性和胰岛素抵抗。从机制上讲,T细胞中DsbA-L缺乏会降低IFN-γ的产生,并通过降低磷酸二酯酶4D的表达来激活蛋白激酶A,从而导致BAT生热增加。综上所述,该研究揭示了T细胞与棕色脂肪细胞通信以调节BAT生热和全身能量稳态的机制。该研究发现突出了靶向T细胞在治疗过度营养引起的肥胖症及其相关代谢疾病方面的治疗潜力。


【9】皮质的抑制作用是几种神经精神疾病的共同特征,例如精神分裂症,自闭症和智力障碍。但是,尚未完全理解其基本机制。2021年1月12日,华东师范大学殷东敏团队在Nature Communications 在线发表题为“Overexpression of neuregulin 1 in GABAergic interneurons results in reversible cortical disinhibition”的研究论文,该研究为了模拟精神分裂症患者的GABA能中间神经元中的精神分裂症易感基因Nrg1的表达增加,生成了GtoNrg1小鼠,该小鼠在GABA能中间神经元中过度表达Nrg1。gtoNrg1小鼠在细胞,突触,神经网络和行为水平上表现出皮质去抑制作用。该研究发现,NRG1的胞内域与Nav1.1的胞质环1相互作用,这是一个对GABA能性中神经元的兴奋性至关重要的钠通道,并抑制Nav电流。这些结果确定了与精神分裂症相关的皮质抑制作用的潜在机制,并提出了在某些神经精神疾病中恢复NRG1信号和GABA能功能的可能性。


【10】含有起始物缩合域的非核糖体肽合成酶指导非核糖体脂肽的生物合成,所述非核糖体脂肽通常表现出广泛的生物活性。酰基链对生物活性和毒性有很强的影响,但是缺乏对起始剂缩合域介导的脂引发作用的深入了解,限制了NRPS的生物工程以获得具有所需酰基链的新型衍生物。2021年1月12日,山东大学武大雷,卞小莹及张友明共同通讯在Nature Communications 在线发表题为“Engineering and elucidation of the lipoinitiation process in nonribosomal peptide biosynthesis”的研究论文,该研究通过工程化启动子缩合结构域修饰了脂肽根状糖,holhhizin和glidobactin的酰基链,表明了一种可行的方法来改变酰基链。基于根际生物合成酶RzmA突变的起始缩合结构域与辛酰辅酶A配合的突变结构和相关的点突变实验,该研究确定了一组负责底物酰基链选择性的残基,并将酰基链从乙酰基延伸到棕榈酰基。此外,该研究说明了在脂引发过程的反应周期中,起始剂缩合域的三种可能的构象状态。该研究为脂启动机制和非核糖体肽合成酶的工程设计提供了进一步的见识。


【11】外排药物的跨膜P-糖蛋白(P-gp)泵是癌症耐药性的主要机制。它们对于保护正常组织细胞免受有毒的异源生物和内源性代谢物也很重要。2021年1月12日,国家纳米科学中心王海及马里兰大学He Xiaoming共同通讯在Nature Communications 在线发表题为“Carbon nano-onion-mediated dual targeting of P-selectin and P-glycoprotein to overcome cancer drug resistance”的研究论文,该研究报告了岩藻依聚糖修饰的二氧化硅-碳纳米洋葱(FSCNO)杂合纳米颗粒,其靶向肿瘤脉管系统以将P-gp抑制剂和抗癌药特异性释放到肿瘤细胞中。使用多种模型证明了纳米粒子的肿瘤血管靶向能力。此外,该研究揭示了近红外区域(NIR)中纳米洋葱的优异光吸收特性,这使得能够在低NIR功率下触发药物从纳米颗粒释放。释放的抑制剂选择性结合P-gp泵并使其功能失效,从而提高了细胞内抗癌药的生物利用度。此外,游离的P-gp抑制剂可显著增加化学疗法药物的全身毒性,可以通过将其与FSCNO纳米颗粒结合短时低功率NIR激光照射一起释放来解决。


【12】当前的光遗传学工具包缺少为远程控制哺乳动物中的Ca2 +信号而量身定制的强大的单组分Ca2 +-选择性离子通道。现有工具要么来自工程化的通道视紫红质变体,没有严格的Ca2 +选择性,要么基于可能与其他靶标发生相互作用的基质相互作用分子1(STIM1)。 2021年1月12日,德州农工大学Zhou Yubin,Huang Yun北京师范大学王友军共同通讯在Nature Communications 在线发表题为“Engineering of a bona fide light-operated calcium channel”的研究论文,该研究通过将植物来源的光感测模块插入工程ORAI1通道的细胞内环中,来描述光操纵的Ca2 +通道(称为LOCa)的设计。LOCa显示的生物物理特征让人联想到ORAI1通道,从而可以对Ca2 +信号进行精确的光学控制,并具有标志性的Ca2 +依赖性生理反应。此外,该研究证明了使用LOCa调节淀粉样变性果蝇模型中异常造血干细胞的自我更新,转录程序设计,细胞自杀以及神经退行性变。


【13】寄生生物在自然生态系统中无处不在。寄生虫种类之间的寄生虫策略差异很大,但对其潜在的遗传基础知之甚少。2021年1月12日,浙江大学黄健华,陈学新及中国科学院分子植物科学卓越创新中心詹帅共同通讯在Nature Communications 在线发表题为“Two novel venom proteins underlie divergent parasitic strategies between a generalist and a specialist parasite”的研究论文,该研究发现一种新型蛋白(Lar)通过裂解宿主淋巴腺而能够激活主动的免疫抑制作用,最终导致寄生虫的成功寄生。同时,另一种新型蛋白质(温暖)通过将产卵附着在肠道和其他宿主器官上,从而导致被动策略。该研究结果增加了对新型基因功能如何产生以及它们如何促进宿主适应的理解。


【14】隐窝中的肠干细胞(ISC)对于肠上皮的持续自我更新和快速恢复至关重要。 ISC的调控机制尚未完全了解2021年1月11日,清华大学常智杰,Wang Yinyin及北京大学叶雄俊共同通讯在Nature Communications 在线发表题为“CREPT is required for murine stem cell maintenance during intestinal regeneration”的研究论文,该研究报告CREPT,最近确定的促进肿瘤的蛋白,是维持鼠ISC所必需的。CREPT优选在隐窝中表达,而不在绒毛中表达。小鼠肠上皮中的CREPT(Vil-CREPTKO)缺失导致体重降低,肠中上皮细胞迁移缓慢。X射线照射和硫酸葡聚糖硫酸钠(DSS)处理后,Vil-CREPTKO肠无法再生。因此,CREPT的缺失降低了与ISC的增殖和分化有关的基因的表达,并降低了稳态时Lgr5 +细胞的数量。该研究发现,CREPT缺乏通过在再生过程中损害隐窝细胞核中的β-catenin积累来下调Wnt信号传导。该研究提供了以前不确定的ISC的调控机制。


【15】了解SARS-CoV-2抗体中和的机制对于开发有效的疗法和疫苗至关重要。2021年1月11日,清华大学张林琦,王新泉及深圳市第三人民医院张政共同通讯在Nature Communications 在线发表题为“Antibody neutralization of SARS-CoV-2 through ACE2 receptor mimicry”的研究论文,该研究最近从受SARS-CoV-2感染的个体中分离出大量单克隆抗体。该研究选择排名前三的最有效但可变的中和抗体进行深入的结构和功能分析。这些结果表明通过破坏SARS-CoV-2细胞进入的第一步和关键步骤,为有效中和提供了结构和功能基础。


【16】在第二个近红外(NIR-II,1000-1700 nm)生物窗口中具有活性的有机治疗试剂的开发对治疗深部肿瘤至关重要。然而,仅仅由于在NIR-II区域构建扩展的π系统的繁琐的合成路线,对用于光热能转换理论的有机NIR-II吸收剂的研究仍然很少。2021年1月11日,新加坡南洋理工大学赵彦利及上海大学陈雨共同通讯在Nature Communications 在线发表题为“Self-assembled organic nanomedicine enables ultrastable photo-to-heat converting theranostics in the second near-infrared biowindow”的研究论文,该研究设计了一种便捷的策略,通过共同组装吸收二氟化硼甲酸盐(BFF)的第一个NIR(NIR-I,650–1000 nm),来设计高度稳定的有机NIR-II吸收治疗用纳米粒子(Nano-BFF),以有效地进行光热学应用。染料具有生物相容性聚合物,使Nano-BFF在NIR-II区具有卓越的治疗诊断性能。体外和体内研究证实,Nano-BFF可以作为有效的治疗药物,在NIR-II生物窗口中实现光声成像引导的深组织光子热疗,从而实现对原位肝细胞癌的显著抑制。因此,这项工作为探索多功能有机NIR-II吸收性纳米粒子的未来发展提供了见识。


【17】SARS-CoV-2导致COVID-19大流行。抗SARS-CoV-2的中和抗体是用于治疗COVID-19的药物开发的一种选择。2021年1月11日,中国科学院上海巴斯德研究所黄忠,丛尧及复旦大学谢幼华,邓强 共同通讯在Nature Communications 在线发表题为“Development and structural basis of a two-MAb cocktail for treating SARS-CoV-2 infections”的研究论文,该研究报告了针对SARS-CoV-2刺突(S)蛋白上的受体结合域(RBD)的两组小鼠中和性单克隆抗体(MAb)的鉴定和表征。该研究发现为开发用于预防和治疗SARS-CoV-2感染的基于单克隆抗体的药物提供了重要信息。


【18】饮食模式和社会心理因素是现代生活方式中普遍存在的一部分,对肠道菌群和人类健康至关重要。然而,仍然不清楚饮食和社会心理投入如何协调调节肠道菌群和宿主的影响。2021年1月11日,中国药科大学郝海平及郑啸共同通讯在Nature Communications 在线发表题为“A diet-microbial metabolism feedforward loop modulates intestinal stem cell renewal in the stressed gut”的研究论文,该研究显示饮食中的棉子糖代谢为果糖,将应激诱导的肠道微生物重塑与肠道干细胞(ISC)的更新和上皮动态平衡相结合。该研究数据显示,饮食胁迫相互作用决定了微生物代谢型ISC的转化,可用于缓解肠道疾病。


另外,从2021年1月4日到1月8日,中国学者在Nature Communications 在线发表了23项生命科学相关的研究成果;武汉大学,华中农业大学,上海科技大学,南京大学,上海交通大学,北京大学,陆军军医大学,复旦大学,南方科技大学等单位发表了重要的研究成果。


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mTORC1是通过磷酸化多种底物来调控细胞生长的主要调节剂,例如核糖体S6激酶1(S6K1)和真核生物起始因子4E结合蛋白。作为众所周知的肿瘤抑制物,结节性硬化复合物(TSC)整合了生长因子,能量状态和各种胁迫的线索,以Rheb保持在GDP结合状态,从而使mTORC1受到控制限制不希望的细胞生长。TSC复合物可作为朝向mTORC1激活所需的小G蛋白Rheb的GTPase激活蛋白(GAP)。在与GTP结合的状态下,Rheb直接结合并激活mTORC。


TSC复合物由结节性硬化复合物1(TSC1),结节性硬化复合物2(TSC2)和辅助亚基Tre2-Bub2-Cdc16-1域家族成员7(TBC1D7)组成。TSC1或TSC2基因的突变会导致结节性硬化症,这是一种常染色体显性遗传疾病,其特征是组织学上多样化的错构瘤或良性肿瘤。TSC患者经常伴有严重的神经系统表现,包括癫痫,智力障碍和自闭症。


尽管已经对TSC复合体的功能进行了数十年的广泛研究,但分离结构域的结构很少,包括与TBC1D7结合的TSC1肽,酵母TSC1和TSC2(嗜热嗜血杆菌)的N端结构域, TSC复杂结构的缺乏阻碍了对复杂装配,GAP活性和疾病相关性机制的理解。


在这里,该研究介绍了人类TSC复合体的第一个冷冻电子显微镜结构,并详细说明了其特征组装和GAP功能。基于与GTP结合的Rheb和Rap1-Rap1GAP结构的结构重叠,提出了与Rheb结合的TSC复合物的模型。该结构还提供了一个框架,用于了解mTORC1途径中TSC复杂功能的调控及其病理意义。




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