9月9日,中国疾控中心宣布,针对新冠病毒德尔塔变异株,中国已完成灭活疫苗临床前研究。

针对不同变异株,中国各疫苗研发单位开展了广谱或多价重组蛋白疫苗的研究。专家表示,尽管中国灭活疫苗对德尔塔变异株仍然有效,但新冠病毒仍在不断出现新的变异,我们仍需做到有备无患,「即使将来病毒发生严重变异,完全逃脱现有疫苗的预防作用,也能够迅速、规模化生产新的疫苗」。

图:世界卫生组织(下文简称「世卫组织」)9月8日报告:已有174个国家和地区出现德尔塔毒株感染者.

伴随疫苗的普及,停摆的世界再次有序运转。尽管如此,仍有许多未解之谜:

为什么同为新冠病毒感染者,有些人是无症状或轻症,而有些人则发展成重症,甚至导致死亡?

为什么核酸检测显示是阴性,但肺部损伤仍在继续恶化?

是什么导致了「长期新冠」症状的出现?

新冠患者出现持续数月的多器官损伤背后的原因究竟是什么?

这不禁让人联想到近日的热播剧《扫黑风暴》,高明远一手遮天,孙兴丧心病狂,菜霸杨冬横行霸道,这与黑暗势力众多的「保护伞」密不可分。

道貌岸然的伪君子-区长董耀,只想升官发财的-公安局胡所长,看似正义清廉的 「低音炮」-副省长王政,均利用自身职权,为黑暗势力「洗白」。难道人体也如绿藤市一样,潜伏着为新冠病毒「洗白」的「保护伞」?

「流氓」抗体「浮出水面」

在新冠大流行的早期,就有许多研究人员认为,一些人对新冠病毒感染存在过度活跃的免疫反应。美国耶鲁医学院的免疫学家亚伦瑞纳表示,抗体对抵御感染至关重要,但是一些新冠患者会产生损害自身细胞和组织的抗体,即自身抗体。当然,这些抗体也可能,在患者感染之前就存在。

2021年8月16日发表于《科学免疫学》期刊的一项大型国际研究也表明,当一些人感染新冠肺炎后,人体内有一种自身抗体,会攻击自身免疫防御系统,成为导致疾病发展为重症、甚至死亡的关键因素。

有些科学家为了强调其反作用机制,戏称自身抗体为「流氓」抗体。

「流氓」抗体是指针对自身组织,器官、细胞及细胞成分的抗体。除了存在于被新冠感染的患者体内,也存在于一小部分未感染新冠肺炎的健康个体中,但水平不会太高,无法对免疫系统造成损害或攻击。

「流氓」抗体本为人类机体的一员,却攻击自身免疫防御系统,为新冠病毒的侵入「修桥铺路」,有网友戏称,自身抗体是新冠病毒的「带路党」。

国际著名期刊《自然》2021年先后发表了三篇关于「流氓」抗体的文章。

第一篇发布于1月19日,题为「‘流氓’抗体可能会引发严重的新冠」,该文章表示,「流氓」抗体是新冠病毒感染者病情加重的关键因素;

第二篇发布于1月23日,题为「‘流氓’抗体与新冠病毒突变」;

最新一篇于8月31日发布:「近1/5的死亡新冠患者体内存在‘流氓’抗体」。

探寻「流氓」抗体

研究表明,这种抗体会随着年龄的增长,而增加机体患病率,这可能有助于解释「为什么老年人患重症新冠的风险更高?」

比起以几何级数蔓延、吞噬性命的新冠疫情,科学界对「流氓」抗体的研究显得有些后知后觉,其实起步并不久。2020年9月,由纽约洛克菲勒大学让·洛朗·卡萨诺瓦领导的一个研究小组报告显示,987例重症新冠肺炎患者中,超过10%的患者体内出现,攻击自身免疫系统并阻断Ⅰ型干扰素作用的抗体,Ⅰ型干扰素在对抗病毒感染方面有关键作用。

「这是一个惊人的比例,因为人们的抗体储备通常差异很大,而且研究中的对照组没有人有这些抗体。」研究人员同时还发现,人们在感染新冠肺炎病毒之前本身就存在「流氓」抗体,所以卡萨诺瓦认为,这些抗体的产生可能具有「遗传倾向」。

他还发现,「流氓」抗体在男性中,比女性中更常见,这可能是男性新冠患者更易得重症的一个因素。

「流氓」抗体中和为Ⅰ型干扰素   图片来源:参考资料【5】

该研究小组专注于检测 「流氓」抗体。他们对38个国家的3595例重症新冠肺炎患者进行研究后发现,有13.6%的患者检测到「流氓」抗体,其中,40岁以下患者的比例为9.6%,80岁以上患者的比例为21%。在死亡患者中有18% 体内存在「流氓」抗体。

3595例重症新冠肺炎患者中有「流氓」抗体的比例  (图片来源:参考资料)

卡萨诺瓦和同事怀疑,这些抗体是导致新冠肺炎的一个原因,而不是其带来的结果。

这样的猜想有迹可循。该研究组曾发现,每1000个采集于新冠疫情暴发前的健康人样本中,就有4个样本存在「流氓」抗体。他们还发现,具有破坏 I 型干扰素活性的基因突变的个体,患致命疾病的风险更高。

针对该发现,研究人员又采集了近35000名健康人的血液样本,从中寻找「流氓」抗体。他们发现,在18~69岁的人群中,有0.18%的人存在抗Ⅰ型干扰素的「流氓」抗体,并且这一比例随着年龄的增长而增加——在70~79岁的人群中,有1.1%存在抗Ⅰ型干扰素的「流氓」抗体,80岁以上人群中有3.4%存在抗Ⅰ型干扰素的「流氓」抗体。

34159例未被感染患者「流氓」抗体比例  (图片来源:参考资料)

上述研究发现具有明确的临床意义,由此建议医院对患者是否存在这些「流氓」抗体,以及是否携带阻断Ⅰ型干扰素相关突变,进行及时检测,这将有助于发现更易患重症新冠肺炎的人群,并帮助医生适当调整治疗方案。

其他研究团队也先后响应了卡萨诺瓦「流氓」抗体理论。岩崎、瑞纳等人对194例患有不同严重程度新冠肺炎的患者和医院工作者,进行了大范围「流氓」抗体的筛查。

研究发现,与未感染人群相比,被感染人群中出现「流氓」抗体攻击免疫系统的人,患病率更高。他们发现,「流氓」抗体会攻击B细胞,也会攻击干扰素分子(该研究未经过同行评审)。

此外,新冠病毒或许会诱导机体产生攻击自身组织的「流氓」抗体。一些被感染的患者体内的「流氓」抗体,会攻击血管、心脏和大脑。

这一点很耐人寻味,因为在大流行中看到的许多症状都是与心脑血管有关。

目前尚不清楚的是,到底是新冠肺炎感染导致机体开始产生这些「流氓」抗体,还是这些感染者在感染之前,体内就已经有这些「流氓」抗体了。

前欧洲创新药物计划主任迈克戈德曼补充道,研究人员还发现了针对磷脂分子的「流氓」抗体。2020年11月份发表的一项研究发现,172例新冠肺炎住院患者中有52%携带这些「流氓」抗体。这让研究人员十分担忧,因为一些磷脂在血液凝固方面会发挥作用,而新冠会引起凝血异常,换言之,「流氓」抗体可能会让患者的凝血异常情况雪上加霜。

另一项研究(未经过同行评审)报告发现,新冠肺炎或许会刺激「流氓」抗体的产生。纽约大学急诊医学博士大卫·李与纽约大学微生物学家安娜·罗德里格兹等人合作分析了86例新冠肺炎住院患者的血清样本发现,死亡患者体内抗膜联蛋白A2抗体的平均水平,明显高于非危重疾病患者。而膜联蛋白A2可以起到保持细胞膜的稳定,并确保肺部小血管完整性的作用。

与其他研究一样,目前尚不清楚这些「流氓」抗体在感染新冠病毒之前是否存在。

「流氓」抗体理论在一定程度上可以解释,新冠肺炎严重症状出现延迟的原因。

「为什么在一个人出现发烧等症状后很长时间,才出现肺部等组织的损伤?」大卫·李提醒,自身免疫可能是新冠病毒被清除后,仍能继续造成致命破坏的真正罪魁祸首。

在巴黎一家诊所拍摄的核磁共振扫描显示了新冠如何损伤患者的肺部

并不全是坏消息:「流氓」抗体给新冠治疗带来的新启示

如果自身免疫因素使个体更易罹患新冠,或者使其感染新冠后产生「流氓」抗体,那么这对新冠的治疗具有重大意义。卡萨诺瓦指出,如果预先存在的、对抗干扰素的自身免疫会增加个体感染新冠的风险,那么检测这些「流氓」抗体的测试,便能帮助筛选出这些易感者。

「如果感染了新冠病毒,这些人可以视情况、尽早补充干扰素-β,这种干扰素不像其它干扰素那样容易受到免疫系统的攻击。」卡萨诺瓦建议。2020年11月,一项初步研究发现,一种吸入形式的干扰素-β,似乎改善了新冠肺炎患者的临床状况,促使人们对这种治疗进行了更大规模的试验。

干扰素替代品旨在增强被削弱的免疫系统的活性。但如果「流氓」抗体攻击器官,如肺部和大脑,对抗它们的一个简单策略,可能是抑制免疫系统。

其实在「流氓」抗体成为焦点之前,已有观点认为,「细胞因子风暴」可能是元凶,所以研究人员测试了免疫抑制类固醇(如地塞米松)或抗关节炎药物(如妥珠单抗和沙利鲁单抗)能否稳定新冠导致的免疫系统异常。

世卫生组织「强烈建议」在重症病例中使用地塞米松。2021年1月7日的一项临床试验表明,这些免疫抑制剂能显著降低重症监护室患者的死亡率,英国也在给新冠重症患者使用抗关节炎药物。

同时,医生强调,无论是为了平息细胞因子风暴还是试图解决自身免疫,药物的使用都需要谨慎选择时机,以免干扰人体对抗新冠病毒。

与此同时,大卫·李表示,如果针对膜联蛋白A2和其它蛋白的「流氓」抗体被证明是新冠诱导产生的,那么以某种程序先清除患者血浆中的这些抗体,再回输到患者体内,可能具有重要意义。

科学家对自身免疫是否也与「长期新冠」有关非常感兴趣。瑞纳指出,首先,他们不知道这些「流氓」抗体是否造成了新冠的长期存在。但如果是的话,这些抗体的寿命是多长?身体会在多长时间里持续产生这些抗体?

要回答这些问题,涉及的研究非常复杂,因为人类会自然产生许多不同种类的抗体,包括「流氓」抗体。

相关专家认为,这一大样本数据的研究会促使研究人员考虑,「流氓」抗体是否也在为其他传染病充当「保护伞」?

疫情不等人,层出不穷的新冠病毒变异毒株,不会束手就擒。德尔塔毒株正肆虐,又一种名为「Mu」的新冠变异毒株引发世卫组织的关注。数据显示,全世界里,美国感染Mu变异病毒的病例最多,截至9月4日,Mu毒株病例在美国占比最高的州是阿拉斯加州——美国面积最大、人口密度最小以及人口数量最少的州。

世卫组织最新研究显示,「Mu」变异毒株存在一系列突变,具有免疫逃逸的潜在特性,会削弱抗体效力,换言之,它可以避开某些抗体,其中就包括疫苗提供的抗体。

一项项新的研究结果,就像一块块拼图,正在把藏匿在黑暗中的规律拼凑成型,我们相信,新冠病毒的致死机制,会在不久的将来,更加清晰。

参考资料

【1】 https://www.nature.com/articles/d41586-021-00149-1

【2】 https://www.nature.com/articles/d41586-021-02337-5

【3】 https://www.nature.com/articles/d41586-021-00017-y

【4】 Bastard, P. et al. Science Immunol. 6, eabl4340 (2021).

【5】 Bastard, P. et al. Science 370, eabd4585 (2020).

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