免疫检查点抑制剂相对于传统抗癌药物，最大的优势是可以在多癌种中发挥作用，并且可以给与患者长期的生存获益。Keynote 001长期随访结果显示，帕博利珠单抗一线治疗NSCLC的5年生存率达23.2%，二线治疗NSCLC的5年生存率为15.5%；PD-L1高表达（≥50%）患者的一线治疗5年生存率为29.6%，二线治疗5年生存率为25%。
截止至2020年3月，FDA批准了多个免疫检查点抑制剂在多瘤肿中的适应症。[Immune-checkpoint inhibitor approval status by the Food and Drug Administration (access date: 03/13/2020). A: accelerated, AB: antibody, CTx: chemotherapy, dMMR: mismatch repair deficiency, HCC: hepatocellular carcinoma, HL: Hodgkin’s lymphoma, HNSCC: head and neck squamous cell carcinoma, MSI-H: microsatellite instability, NSCLC: non-small cell lung cancer, PMBCL: primary mediastinal B cell lymphoma, R: regular, RCC: renal cell carcinoma, TKI: tyrosine kinase inhibitor.]
国内已获批的PD-1抑制剂及适应症分别是治疗黑色素瘤的特瑞普利单抗、肝癌的卡瑞利珠单抗、尿路上皮癌的替雷利珠单抗单抗、霍奇金淋巴瘤的替雷利珠单抗/信迪利珠单抗/卡瑞利珠单抗，其中：- 特瑞普利单抗的鼻咽癌、尿路上皮癌的适应症已获NMPA受理；
- 信迪利单抗的非鳞NSCLC适应症、替雷利珠单抗的鳞状NSCLC适应症已获NMPA受理；
- 信迪利珠单抗鳞状NSCLC的Ⅲ期临床试验达到主要研究终点、替雷利珠单抗非鳞NSCLC的Ⅲ期临床试验中期分析达到主要研究终点。
PD-1/PD-L1检查点抑制剂不再是简单“增强”免疫反应，而是让肿瘤发病过程中出现缺陷的免疫系统“恢复正常”。“恢复正常”的免疫系统可以使部分患者实现长期生存获益，由于单药PD-1/PD-L1检查点抑制剂的客观缓解率仅为20%左右，使得获益人群有限。（A Paradigm Shift in Cancer Immunotherapy: From Enhancement to Normalization, Cell, DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.09.035）
免疫检查点抑制剂发挥作用一般包含7个步骤：肿瘤抗原释放→抗原呈递与加工→免疫细胞招募与激活→免疫细胞迁移至肿瘤→免疫细胞浸润肿瘤，识别肿瘤抗原并溶解肿瘤→效应T细胞死亡，肿瘤特异性记忆T细胞生成。上述7个步骤中任何一步出现问题，特别是T细胞招募、激活，都会影响PD-1/PD-L1抑制剂的临床获益，即出现免疫耐药。
免疫耐药主要分为：靶点缺失型耐药（Target-missingresistance，不表达PD-L1，或表达PD-L1但没有T淋巴细胞）、原发性耐药（肿瘤微环境中有PD-L1、T细胞，但对PD-1/PD-L1抑制剂无反应）、继发性耐药（肿瘤微环境中有PD-L1、T细胞，治疗初始对PD-1/PD-L1抑制剂治疗有反应，但一段时间后肿瘤进展、复发）。导致免疫耐药的原因有很多，如MAPK信号通路的持续激活、WNT/β-catenin的持续表达、缺少肿瘤抗原、抗原呈递缺陷（如MHC、B2M功能异常）、基因突变，此外，Tregs（抑制效应T细胞）、髓样抑制细胞MDSCs（发挥免疫负调控作用）、M2巨噬细胞（分泌抑制性细胞因子IL-10、TGF-β等，抑制免疫应答）等也会引发免疫耐药。免疫检查点抑制剂能够高效发挥临床获益的主要驱动力是效应T细胞和记忆T细胞，因此恢复效应T细胞在肿瘤微环境中的活化并生成记忆T细胞是关键点。目前已获批的部分适应症疗法及正在进行中的Ⅱ、Ⅲ临床试验多采用“1+1>2”的联合治疗方法，目的在于增加疗效，延缓免疫耐药。FDA批准多项PD-1/L1抑制剂联合化疗一线治疗的适应症，如NSCLC、SCLC、三阴乳腺癌等，相较于既往标准治疗方案提升了ORR、PFS及OS。放疗可以诱导肿瘤和宿主细胞的免疫原性死亡，刺激肿瘤和自身抗原释放，增强抗原释放与呈递。 ①放疗后进行免疫巩固治疗（如PACIFIC研究）； ②放疗、免疫同步进行（如PACIFIC 2研究）； ③放疗前先进行免疫诱导治疗，这种模式可能更适合PD-L1高表达人群。目前免疫联合放化疗的模式尚在探索中，主要有以下4种：- 同步放化疗→免疫巩固治疗（PACIFIC研究、LUN14-179研究）
- 同步放化疗+免疫治疗→免疫维持治疗（DETERRED研究）
- 诱导化疗→同步放化疗+免疫→免疫维持治疗（NICOLAS研究）
- 免疫诱导治疗→同步放化疗→免疫维持治疗（PACIFIC 2研究、AFT-16研究）
可能通过靶向治疗来快速分解肿瘤细胞，产生急性炎症环境，增强肿瘤免疫。FDA批准免疫联合TKI一线治疗肾细胞癌、二线治疗子宫内膜癌。目前临床试验中联合的比较多的是抗血管药物或多靶点药物，如贝伐珠单抗、阿昔替尼、仑伐替尼等。局部疗法可以触发先天免疫，启动适应性免疫，诱导肿瘤细胞死亡，释放更多的肿瘤抗原，产生更具炎症的环境。目前取得比较多结果，且获批适应症的方案是联合CTLA-4抑制剂（纳武利尤单抗 +伊匹木单抗）。其他的新型免疫检查点抑制剂，如TIGIT、LAG-3、TIM-3、PVRIG、VISTA等，亦都在不断探索中。
2020 ASCO报道了罗氏TIGIT抑制剂Tiragolumab联合阿替利珠单抗vs. 阿替利珠单抗的II期临床试验结果（N=135，1:1），该试验达到了双主要研究终点 （ORR/PFS）的阳性结果。
ITT人群中，联合组和单药组的ORR分别为31.3% vs. 16.2%、PFS分别为5.4mvs. 3.6m，HR=0.57；PD-L1高表达人群中，两组ORR分别为55.2% vs. 17.2%，HR=0.33（单药ORR相较Keynote 024 PD-L1高表达人群ORR 44.8%具有较大落差）。III期临床研究SKYSCRAPER-01、SKYSCRAPER-02正在进行中。君实自主研发的TIGIT抑制剂JS006目前处于临床前研究阶段。
免疫检查点抑制剂阻断T细胞负性调控信号、解除免疫抑制，增强T细胞抗肿瘤效应的同时，也可能异常增强自身正常的免疫反应，导致免疫耐受失衡，累积到正常组织时表现出自身免疫样的炎症反应，称为免疫相关的不良反应（immune- related adverse events, irAEs）
2. 危险因素
2019年发表于 Nature Reviews Clinical Oncology的一篇综述，详述了irAEs 潜在的风险因素：
高危因素 (避免使用免疫检查点抑制剂，如不可避免，需进行个性化监测)
内在因素
肿瘤与遗传异质性、肿瘤类型、肿瘤微环境与微生物群
irAEs主要以脏器表现为主导，可累及眼、呼吸道、心血管、消化道、肝脏、内分泌、生殖、皮肤、神经、血液、骨骼肌肉等多个系统；大多数irAE是轻至中度的，偶尔会发生危及生命的irAEs。
免疫相关不良反应的准确机制尚不清楚，可能的机制：T细胞对抗存在于肿瘤和正常组织的抗原的活性增强；已存在的自身免疫抗体增加；炎症性细胞因子水平增高；CTLA-4异位表达引起的ADCC。尽管irAEs的发生时间不同，大体在1-6个月发生，但大部分irAEs具有时间规律且可逆，因此免疫治疗中，需秉承早发现、早处理。irAEs需警惕心肌炎的发生，WHO药物警戒数据库系统（Vigilyze）共纳入7个医学中心 的数据库信息，回顾性分析2009-2018年报告31059例免疫相关的不良反应事件，其中613例发生免疫致死性irAEs事件。为了确定与特定毒性作用相关的致死率，评估了不同类型毒性作用的致死率，其中心肌炎死亡风险最高，131例患者中有52例(39.7%)死亡。报告的病例中，肺炎、肝炎、肌炎、肾炎、神经系统和血液毒性作用均有10%至17%的死亡风险。垂体炎、肾上腺功能不全和结肠炎的死亡率最低(分别为2%、3.7%和5%)。为了能够使患者安全、长期的获益于免疫治疗，最重要的还是要合理的管理irAEs：预防为主、全面评估、定期检查、规范治疗、持续监测。
一般情况下，中轻度irAEs通过激素治疗便可恢复。比较严重的irAEs需要联合免疫抑制剂（如英夫利昔单抗、维多珠单抗、抗胸腺细胞球蛋白）治疗。
2020年Priti S. Hegde和Daniel S. Chen在Immunity发表了肿瘤免疫治疗面临的10大关键挑战（Top 10 Challenges in Cancer Immunotherapy）：- 探索原发性免疫逃逸和继发性免疫逃逸的分子和细胞机制
- 全面认识类固醇激素和免疫抑制剂对肿瘤免疫治疗及自身免疫性毒性的影响
基础研究者与临床医生的有效合作与共同努力能够更好的解决上述挑战，并能够深入的探究癌症与免疫系统之间复杂的相互作用，改善癌症患者的治疗选择。
- Edward B Garon, et al. Five-Year Overall Survival for Patients With Advanced Non‒Small-Cell Lung Cancer Treated With Pembrolizumab: Results From the Phase I KEYNOTE-001 Study. J Clin Oncol. 2019 Oct 1;37(28):2518-2527.
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