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真实世界中NSCLC患者应用 “抗血管生成+免疫治疗”有望“携手共赢”

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2021-10-19 来源 : VIP说

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免疫检查点抑制剂（ICIs）已成为驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗新选择。但免疫治疗单药的疗效相对有限，NSCLC一线治疗策略中PD-L1阳性/高表达的人群通常获益更明显。如何提高免疫治疗疗效、扩大获益人群并尽可能降低治疗毒副反应是免疫联合治疗的探索热点。

肿瘤血管因功能和结构的异常，导致肿瘤进展和耐药。抗血管生成治疗有着促进肿瘤血管正常化、转变肿瘤免疫抑制微环境等作用。IMpower150试验中，在ICIs+化疗+抗血管生成治疗能延长晚期肺腺癌患者的总生存（OS），该研究初步提示联合抗血管生成治疗是晚期NSCLC潜在的治疗选择。

此外，新的联合策略目前正在研究中，如免疫联合抗血管生成：一项多队列Ia/b期试验结果显示，帕博利珠单抗联合雷莫芦单抗在晚期NSCLC中有良好的抗肿瘤活性且安全性可控，提示免疫联合抗血管生成治疗是晚期NSCLC潜在的治疗选择。但真实世界中NSCLC人群应用这种联合治疗的时机如何选择？优势人群如何界定？安全性如何掌控？诸多疑问仍悬而未决。

近期一篇发表在《International Immunopharmacology》上的回顾性分析，评估了ICIs联合抗血管生成治疗在NSCLC患者中应用的实际疗效和安全性，并探索联合治疗疗效与关键临床因素间的相关性。

2018年5月至2020年3月，纳入在浙江大学附属第一医院肿瘤内科和附属邵逸夫医院呼吸内科，接受免疫联合抗血管治疗的晚期NSCLC患者共63例，最终回顾性收集和分析有效病例共57例（基线情况见表1）。从院内电子病历记录中收集临床数据，包括患者临床特征、驱动基因突变情况，肿瘤反应以及治疗相关不良反应。

▲ 表1 NSCLC患者的基线数据信息（n=57）

该研究共纳入以下5种ICIs药物以及3种抗血管生成治疗药物（表2）。

▲ 表2 纳入的5种ICIs和3种抗血管生成治疗药物

接受ICIs联合抗血管生成治疗的总人群疗效评估

57例NSCLC患者在首次治疗后的6.2±2.4周时接受影像学评估：其中11 例患者达到PR，占比为19.3%；达到SD的患者占43.9%，36.8%的患者出现PD，DCR为63.2%（图2）。中位随访时间达12.9±5.7个月时进行数据锁定，57例NSCLC患者的mPFS为4.2个月（95%CI，3.2m-5.2m）（图3），中位OS未达到。

▲ 图2.（A）11例NSCLC患者首次达到PR的反应时间和持续时间

（B）根据RECIST1.1评估靶病灶最佳缓解瀑布图（n=57）。*出现新病灶。PR：部分缓解；PD：疾病进展。

▲ 图3. NSCLC患者接受ICIs联合抗血管生成治疗后的PFS生存曲线图（K-M图）

存在骨转移或治疗线数为≥3的患者的ORR更差

存在骨转移的NSCLC患者中接受ICIs联合抗血管生成治疗后未出现PR；而接受联合治疗作为3线及以上的NSCLC患者PR为27.3%，显著低于2线联合治疗患者的72.2%（表3）。9例脑转移患者和48例无脑转移的患者相比，ORR并无显著差异（P>.05），但有一例脑转移患者治疗后全身达到PR，但颅内转移灶无改变，2例患者加上局部放疗后颅内病灶达到PR，5例患者颅内病灶是SD。

▲ 表3. NSCLC患者临床特征与接受联合治疗后疗效的相关性分析

肝转移、PS评分2-3分以及3线及以上治疗与更差的PFS显著相关

肝转移的患者mPFS为1.9月，明显低于非肝转移的患者的5.6月（p＜0.001）；PS评分2-3分的患者较0-1分的患者，mPFS更低，2.6月vs. 6.6月（p＜0.001）；接受三线及以上联合治疗mPFS比二线联合治疗更差：8.5月 vs. 3.1月（p＜0.001）（图4）。Cox比例危险回归分析提示以上3种临床因素是PFS的独立负向预测因子。

▲ 图4. 针对PS评分、肝转移和治疗线数的PFS生存曲线分析

（A）肝转移；（B）PS评分；（C）治疗线数（从左至右依次）。

真实世界中免疫联合抗血管生成治疗耐受性良好

57例患者中，51例（89%）出现任何类型和级别的治疗相关不良事件。最常见的三种不良事件是蛋白尿（22.8%）、低血压（19.3%）和疲劳（15.8%）。35.1%的患者出现3/4级不良反应。三种最常见的≥3级不良事件分别为蛋白尿（7.0%）、低血压（7.0%）和手足综合征（7.0%）。1例因动脉血栓形成合并继发性脑梗死而死亡（表4）。

▲ 表4.按类别和等级划分的治疗相关不良事件

研究局限性

该研究为一项回顾性分析，随访时间较短、样本量小，无法收集到成熟的OS数据，此外，该研究未描述生物标记物的影响。PD-L1免疫染色和TMB未被记录，主要是因为检测费用较高且未纳入医保，很多患者不愿意检测，导致数据的删失，因此亟待更多临床数据的补充验证。

结论

该研究阐明了ICIs联合抗血管生成治疗在真实世界中的有效性和安全性。对临床试验中经常排除的患者进行亚组分析，揭示了晚期NSCLC患者有效率和PFS的独立预测因子以及联合治疗的安全性。这些数据可能为晚期NSCLC患者的无化疗治疗提供机会，并有助于选择最合适的患者使用这种新的联合治疗模式。

参考文献

1..Herbst RS, Arkenau HT,Santana-Davila R, et al. Ramucirumab plus pembrolizumab in patients withpreviously treated advanced non-small-cell lung cancer, gastro-oesophagealcancer, or urothelial carcinomas (JVDF): a multicohort, non-randomised,open-label, phase 1a/b trial. Lancet Oncol. 2019 Aug;20(8):1109-1123. doi:10.1016/S1470-2045(19)30458-9.

2.Junlin Y, Zhengyang W, Jin S,etal. Efficacy and safety of combined immunotherapy and antiangiogenic therapyfor advanced non-small cell lung cancer: A two-center retrospective study. IntImmunopharmacol. 2020;89(Pt A):107033. doi: 10.1016/j.int imp.2020.107033.

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