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肝癌使用PD-1抑制剂后的超进展

NO.2

2021-10-19 来源 : VIP说

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随着免疫检查点抑制剂的广泛应用，超进展（HPD）的概念进入了大家的视野。但目前对于HPD的研究并不透彻，比如HPD的评估标准、不同癌种发生HPD的概率以及HPD的预测因子等。已有相关研究报导在非小细胞肺癌、胃癌以及头颈部肿瘤发生HPD的概率，但尚无肝癌HPD发生率以及HPD预测因子的报导。

韩国的一个癌症中心对肝癌患者使用PD-1抑制剂后发生HPD的情况展开了研究，结果发表在《Journal of Hepatology》，2019年IF为 20.582分。

研究亮点

1)只有12.7%（24/189）使用PD-1抑制剂的肝癌患者发生HPD；

2)相比无HPD患者，发生HPD的患者与更差的PFS（HR: 2.194，95% CI:1.214-3.964）和OS（HR: 2.238，95% CI: 1.233-4.062）有关，接受后续治疗的机会更少；

3)中性粒细胞-淋巴细胞比率升高显著（> 4.125）可预测HPD和更低的生存率。

研究介绍

这是一个回顾性研究，2016年3月至2019年7月之间从韩国3个研究中心收集了使用纳武利尤单抗的238例晚期肝细胞癌患者的数据。排除治疗前后无CT或者MRI的患者37人，无可测量病灶9人（RECIST v1.1）以及之前接受过肝移植的3人，最终纳入189例接受过纳武利尤单抗的患者，其中113例患者是二线使用。

另外还纳入两个队列患者，分别为接受瑞戈菲尼的队列（95人，其中69例是二线使用）和支持治疗的队列（103人），这两个队列均是为了比较肿瘤生长动力学以及定义HPD的截断值，支持治疗队列可以比较晚期肝细胞癌的自然发展进程。

下图为二线使用纳武利尤单抗及瑞戈菲尼，以及支持治疗组的患者基线，纳入的患者约95%为BCLC C期。

HPD和肿瘤生长动力学定义

1）基本概念

评估手段：由治疗医生和影像学医生基于连续的CT或者MRI扫描来评估肿瘤反应即肿瘤生长动力学。

间隔时间：与基线测量的时间间隔为12周。基线的定义为即将治疗前的影像学，试验周期的定义为接受治疗到治疗完成为12周。

评估指标：肿瘤生长动力学通过TGK（tumour growth kinetics）和TGR（tumour growth rate）数据共同评估，TGK是基于RECIST测量肿瘤靶病灶最长径每月的直径变化，TGR是基于RECIST测量靶病灶体积总和每月变化的log值。用TGK和TGR的倍数变化及TGR绝对值（ΔTGR）来表达HPD。

2）HPD不同定义之间的相关性

本研究采用不同的HPD 定义时，HPD发生率不同：

TGK增长率大于4倍，HPD为21.7%
TGR增长率大于4倍，HPD为17.5%
ΔTGR增长超过40%，HPD为15.3%
TTF小于2月，HPD为43.4%

图中不同HPD定义的相关性程度可以看出用TGK增长率和TGR增长率判断HPD优于TTF小于2月，且TGK增长率和TGR增长率一致性非常强，R2=0.9703，P＜0.001。

3）不同队列的TGK、TGR以及ΔTGR的变化

BSC/安慰剂队列（DEF图）：TGK和TGR增涨率没有超过4倍的；ΔTGR增长没有超过40%的；
瑞戈菲尼队列（GHI图）：TGK和TGR增涨率没有超过4倍的；ΔTGR增长没有超过40%的；
纳武利尤单抗单抗队列（JKL图）：小部分患者TGK和TGR增涨率异常高，超过4倍；小部分患者ΔTGR增长超过40%。

如果以TGK及TGR增长超过4倍，且ΔTGR超过40%来区分HPD与非HPD，发现无论使用线数，在瑞戈菲尼组没有观察到HPD，但是在纳武利尤单抗组，无论一线还是二线使用，均发生了HPD。

综上，本研究中将TGK及TGR增长超过4倍，且ΔTGR超过40%用于区分HPD和非HPD。

结果

1) 基于上述HPD定义，HCC使用PD-1抑制剂后HPD的发生率为12.7%。

2) 189例使用纳武利尤单抗的患者，第一次影像学评估的PR率是12.2%，SD率为40.2%，PD率为46.6%。ORR为17.5%（33人），截至到2020年2月15日，还有11个患者在持续缓解。中位PFS为71天，中位OS为196天。

3) 对比HPD患者与非HPD患者的生存数据

PD、SD、PD无HPD及HPD患者PFS曲线和OS曲线均明显分开，对于未发生HPD的PD患者中位PFS是48天，发生HPD的患者中位PFS是23天。这两部分患者在OS上也同样出现差异，未发生HPD的PD患者中位OS是96天，发生HPD的患者中位OS是59天。另外，超过90%的HPD患者失去了后续治疗的机会。

4）HPD预测因子探索分析

已有研究显示可通过评分系统来预测免疫治疗的临床疗效，推荐可用的评分系统包括：白蛋白 <3.5 mg/dL，LDH高于正常上限值，转移灶超过2个，NLR＞6。

研究中对这些指标能否预测HPD均进行了评估，只有高NLR可以预测。

从图3的A和B图可以看出，高NLR在发生HPD的PD患者和无HPD的PD患者之间存在显著差异P＜0.001。
C图和D图可以看到，NLR值越高，HPD发生率越高，ORR越低。
E图探索了NLR的cutoff值为4.125。
以该cutoff值探索了所有患者中，NLR值与PFS以及OS的关系，如图F和G。H和I为PD患者中，NLR值与PFS以及OS的关系，无论是总人群还是PD人群，高NLR患者的预后均显著差于低NLR患者。

总结

1. 本研究是第一个探索了HCC使用PD-1抑制剂后发生HPD概率及NLR与HPD的预测关系的大样本研究。

2. 研究对HPD的定义为：TGK及TGR增长超过4倍，且ΔTGR超过40%。

3. HCC使用PD-1抑制剂后HPD的发生率为12.7%。

4. 发生HPD的进展患者中位PFS及中位OS均更差，中位PFS为23天，中位OS为59天。

5. 本研究发现很多临床常用的预测指标无法预测HPD，而高NLR可以预测，NLR的cutoff值为4.125。

参考文献

1. Journal of Hepatology. 2020 Aug 15;Hyperprogressive disease during PD-1 blockade in patients with advanced hepatocellularcarcinoma. doi: 10.1016/j.jhep.2020.08.010.