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病毒感染患者可能从免疫治疗中获益

NO.2

2021-10-20 来源 : VIP说

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免疫治疗的出现作为肿瘤治疗的里程碑事件，使肿瘤治疗取得革命性突破。与传统化疗等方式相比，免疫检查点抑制剂不直接杀伤肿瘤细胞，而是通过增强或恢复免疫系统功能和内源性抗肿瘤活性而发挥作用。

T淋巴细胞的活化受到共刺激信号和共抑制信号（即免疫检查点）的双重调节。当抗原-主要组织相容性复合物（MHC）和T细胞受体（TCR）的结合与共刺激受体（CD28）的活化相关时，T淋巴细胞能够增殖、分化，并向特定抗原迁移。

相反，当抗原-MHC和TCR结合与共抑制受体（即CTLA-4）的信号传导相关时，T细胞活化将受到抑制。

CTLA-4与B7蛋白的结合与CD28共刺激信号直接竞争，CD28与CTLA-4结合的比率决定了T淋巴细胞的激活与抑制状态，是防止过度免疫反应的重要机制。

此外，与Treg相似，PD-1在限制外周组织的免疫反应中同样起着重要作用。PD-1与PD-L1相互作用阻断CD8+细胞毒性T细胞增殖和存活，导致肿瘤浸润淋巴细胞凋亡，促进CD4+T淋巴细胞向Tregs分化。

T淋巴细胞的耗竭是导致T细胞抗肿瘤和抗感染活性降低的最重要因素，同时也是许多慢性病毒感染（如HIV和HBV）的一个显著特征。耗竭性T淋巴细胞的特点是白细胞介素2（IL-2）分泌减少，细胞毒性降低，促炎细胞因子的产生发生改变，以及PD-1和CTLA-4等免疫检查点受体过度表达。

鉴于机体对肿瘤和慢性感染的免疫反应之间的相似性，可以假设，使用免疫检查点抑制剂（ICIs）可能会为合并感染的肿瘤患者带来获益。

在接受ICI治疗期间获得性感染方面，临床研究中未观察到风险增加。然而，ICI治疗经常导致自身反应性T淋巴细胞活化和免疫耐受紊乱，从而导致自身免疫样/炎症性副作用，也就是我们常说的，免疫相关不良事件（irAEs）。

由于irAE可能需要免疫抑制剂处理，包括大剂量皮质类固醇和/或TNF-α抑制剂等，慢性或潜伏性病毒感染被再激活的风险可能会增加。

因此，病毒感染患者应用ICI的利弊如何呢？

HIV感染

抗逆转录病毒疗法显著降低了艾滋病的发病率和死亡率。然而，抗病毒药物并不能完全清除HIV，这可能是因为HIV在抗逆转录病毒治疗过程中会持续存在于潜伏感染的CD4+T细胞中。

既往的研究发现，免疫检查点分子（包括PD-1、CTLA4）更倾向于表达在持续感染的T细胞表面，而且，CD4+ T细胞上PD-1的高表达与HIV的持续存在明显相关。

特别是，在未经治疗的HIV患者中，PD-1的高表达与急性和慢性感染时CD4+T淋巴细胞减少有关。此外，临床前动物模型显示，ICI可以逆转HIV的持久性，阻断PD-1可改善T细胞耗竭。因此，以上的机制和初步实验数据证明了ICI对HIV感染患者的潜在有效性。

合并慢性HIV感染患者的肿瘤患者是否可以应用ICI？

一项回顾性研究显示，62名接受ICI单药治疗的合并HIV感染的晚期肿瘤患者，仅有8.6%的患者出现3级及3级以上的irAEs。在可获得治疗前和治疗后HIV负荷和CD4细胞计数数据的患者中， 93％的患者HIV仍受到抑制，并且CD4 +T细胞计数增加。

同时，既往的研究均未报道ICI治疗期间发生免疫再激活炎症综合症，且ICI的疗效良好，ICI治疗卡波西肉瘤的客观缓解率为63％，在非小细胞肺癌中ORR为30％，黑色素瘤中ORR为27%。

相应地，ASCO近期成立的特别工作小组，建议将HIV感染患者纳入肿瘤临床试验，尤其是CD4+细胞计数大于350 cell/μL的患者，这些患者代表了一组免疫功能完整、生存率与一般人群相当的群体。

ICI是否可以应用于非肿瘤慢性HIV感染患者？

一项探索在无并发恶性肿瘤的慢性HIV感染患者中，应用CTLA-4抑制（Ipilimumab）的安全性，耐受性和药代动力学的研究数据显示，尽管该研究样本量有限（n=24），但未发现任何安全性问题。

1例患者发生面神经麻痹，接受了中等剂量的强的松治疗，仍未观察到患者的HIV感染恶化。此外，在一项随机、双盲、安慰剂对照的I期剂量递增研究中，无并发肿瘤（n=8）的经高效抗逆转录病毒治疗的HIV感染患者，即使是单次低剂量的给予PD-1单抗（Nivolumab）似乎也能增强对HIV的特异性免疫力。

小结

已有研究证据表明，ICI可用于提高HIV特异性免疫力，从而有助于HIV的缓解，甚至是潜在的治愈策略。然而，调控HIV持续存在的机制是复杂的且尚未被完全了解，这导致了一种假设，即需要一种包括ICI和细胞因子在内的联合治疗方法来实现这种完全缓解。

HBV和HCV感染

HBV和HCV导致的死亡占病毒性肝炎死亡总人数的96％，迄今为止，一旦直接抗病毒药物治疗失败，实现完全清除HBV或防止HCV复发仍然是一个挑战。

合并HBV或HCV感染的肿瘤患者是否可以应用ICI？

在合并病毒性肝炎患者中使用ICI治疗的一个主要限制因素是可能发生免疫介导的肝毒性，因为免疫介导的肝炎可能对潜在的病毒性或自身免疫性肝炎患者带来诊断方面的挑战。

Pu等人回顾性分析了186例接受ICI治疗的合并HBV或HCV感染的肿瘤患者的情况。约20%的患者出现肝转氨酶升高，且高于未合并病毒性肝炎的患者。所有3级或4级毒性都可以通过抗病毒治疗或皮质类固醇逆转，而无需中断ICI治疗。

而且，采用皮质类固醇治疗对患者的HBV或HCV感染状况无负面影响。重要的是，与无慢性病毒性肝炎患者相比，这一特定患者群体中其他不良事件的发生率没有显著增加。

基于目前对合并肝炎的肿瘤患者应用ICI的数据分析，建议所有计划接受ICI的患者都应进行HBV和HCV筛查，对于检测阳性的患者，应进行预防性抗病毒治疗。

然而，目前尚不清楚预防性治疗应持续的时间。对于慢性HBV感染的患者，如果尚未接受治疗，也应考虑初级预防措施。病毒阳性患者应定期监测肝功能和病毒载量。

ICI是否可以实现HBV或HCV的清除？

众所周知，持续的HBV抗原刺激会引起HBV特异性T细胞耗竭，此外，PD-L1/2的表达，免疫抑制细胞因子的分泌，树突状细胞功能障碍，PD-1 + NK细胞、Tregs和髓源性抑制细胞数量的增加，也会对HBV特异性T细胞免疫产生负面影响。

与HBV感染相似，慢性HCV感染也与PD-1，以及T细胞耗竭的另一种标志物—TIM-3表达升高有关。因此，ICI在治疗耐药的慢性HBV或HCV感染中颇具应用前景。我们之前的文章中也对此进行了详尽的解读，参见“免疫检查点抑制剂与慢性病毒性肝炎的微妙邂逅”

Gardineret等人最近报道了一项I期概念验证试验，该研究表明通过Nivolumab抑制PD-1在某些慢性感染患者中可长时间抑制HCV复制。

基于这些令人鼓舞的结果，进一步探索抑制PD-1通路对于其他慢性病毒感染性疾病的作用是非常有意义的，可能与直接作用的抗病毒治疗方案结合应用。

小结

综上，ICI对合并HBV或HCV的肿瘤患者是安全有效的。尽管病毒再激活和病毒相关肝毒性的风险较低，但建议对活动性HBV或HCV患者进行常规监测，并在有需要时使用抗病毒药物治疗，尤其是在因ICI治疗引起的irAE而接受免疫抑制剂治疗的患者中。

PD-1在HBV诱导和HCV诱导的肝炎的自然发生史中起着重要作用，初步的研究表明，应用PD-1抑制剂治疗慢性HBV和HCV感染是安全的，但是还需要进一步的试验来确定是否可以实现长期缓解。

进行性多灶性白质脑病

进行性多灶性白质脑病（PML）是由JC多瘤病毒（JCV）引起的一种罕见的中枢神经系统疾病。一般来说，JCV感染是无症状的，但在免疫功能低下的患者中，可能会出现症状并危及生命，且无有效的治疗策略。

有证据显示，JCV感染可能与T细胞耗竭有关，因此已有将ICI用于PML治疗的尝试。Cortese等人评估了Pembrolizumab应用于不同诱因的PML的安全性和有效性，在入组的8例患者中，5例实现了临床获益或疾病控制稳定，JCV病毒载量降低。

此外，一些病例报告也描述了接受ICI治疗的PML患者的良好的临床结局。但是，在另一项研究中观察到了相反的结果，三例患有PML的肾移植患者接受Nivolumab治疗后，在8周内死亡，并有疾病进展的迹象，作者推测免疫抑制剂的使用可能导致持续性T细胞功能障碍和淋巴细胞减少，进而导致ICI治疗无效。

小结

综上所述，ICI对PML患者的安全性和/或有效性还需要更多研究确证。现有的研究未显示一致的结果，这可能是由于引起PML的诱因存在巨大的异质性。

目前的数据表明免疫抑制剂的使用、预处理和实验室参数（如淋巴细胞减少）这些潜在原因对PML患者的ICI治疗的成功与否存在影响。因此，使用免疫抑制剂治疗ICI引起的irAEs也将是一个挑战。

流感

流感是一种高度传染性的呼吸道疾病，由于肿瘤患者罹患流感相关并发症的风险更高，因此建议接种疫苗，作为预防流感的主要手段。

接种了流感疫苗的肿瘤患者是否可以应用ICI？

Bersanelli等人报道，接种疫苗后流感综合征的发生率在接受ICI治疗的肿瘤患者中显著增加，但是，流感疫苗接种并没有对ICI治疗的抗肿瘤效果产生负面影响。此外，接种流感疫苗和/或发展为流感综合征的ICI治疗的肿瘤患者，总体生存期更长。

尽管一些小样本量的研究显示接种流感疫苗的肿瘤患者接受ICI治疗后出现了高于预期的irAE发生率，但是随后的一些大样本的研究并未观察到，在这类患者中irAE的发病率或严重程度有所增加。

而且，接种流感疫苗与发生免疫性心肌炎的风险增加无关，接种疫苗后发生其他irAE，尤其是免疫性肺炎的风险同样较低。

不过，需要注意的是，在极少数情况下，流感病毒感染和疫苗接种会与器官特异性自身免疫疾病（例如格林-巴利综合症）的发生有关。Yuen等报道了1例先前接种过疫苗的格林-巴利综合征的患者，该患者在ICI治疗开始后出现了致命的病毒再激活。

动物实验结果显示在应用PD-1抑制剂时，T细胞对病毒抗原的反应增强。此外，疫苗可能会刺激机体产生大量的自身反应T淋巴细胞，这些T淋巴细胞能交叉识别疫苗和自身抗原。

ICI是否有潜力应用于流感的预防和治疗？

目前暂时没有可参考的数据表明ICI是否有助于严重流感患者的管理。Yu等人报道，流感感染大大增加了小鼠肺中PD-1强阳性固有淋巴细胞的数量。

抗PD-1治疗后肺固有淋巴细胞总数减少，PD-1强阳性细胞几乎完全消失。因此，抗PD-1治疗可以为疾病的预防和治疗提供有效的途径。

小结

目前的研究结果显示，流感疫苗接种未对ICI治疗的抗肿瘤效果产生负面影响，且irAE发生率并未有显著增加，但应用ICI治疗时，疫苗接种可能会引起的特异性自身免疫性疾病还需关注。

新新冠状病毒肺炎（COVID-19）

新年伊始，新冠病毒肆虐，截至2020年4月底，全球共确诊约300万例COVID-19，死亡人数超过20万。

Biao等人最近证实，在COVID-19患者中，外周血中的T淋巴细胞总数量明显减少，特别是在老年人和重症患者中尤为明显。而且，淋巴细胞减少与患者生存率呈负相关。康复患者的T细胞计数增加，而IL-6，IL-10和TNF-α水平降低。

此外，当患者从前驱阶段发展到有症状阶段时，可以观察到T细胞上PD-1和TIM-3的表达增强，这表明T淋巴细胞耗竭（类似于其他病毒感染）是COVID-19的标志。

T细胞耗竭的关键抑制性检查点蛋白的表达，包括PD-1和TIM-3，以及TNF-α，IL-10和其他细胞因子的增加，可能通过程序性细胞死亡介导COVID-19患者T细胞淋巴细胞减少。

迄今为止，关于接受ICI治疗，同时感染COVID-19的肿瘤患者的临床结局的数据非常有限。在COVID-19患者中，通过ICI治疗阻断CD8+淋巴细胞上的PD-1通路可能是合理的，可以消除功能性T细胞的耗竭，恢复对肿瘤和病毒抗原强有力的杀伤作用。

然而，Chiappelli等人发现，可能只在细胞毒性T细胞的PD-1表达介于低水平和中等水平之间的初期和中期阶段有效。

在较晚期，当PD-1在CD8+T淋巴细胞上高表达时，T淋巴细胞耗竭可能是不可逆的，这是ICI将不再起作用，而且可能会引起免疫过度激活和自身免疫疾病恶化的风险。

此外，在新冠病毒感染的重症患者中观察到了“细胞因子风暴”的出现，而细胞因子风暴同样是在应用ICI治疗时可能会出现的一种罕见的irAE。在重症新冠病毒感染的患者中，推测TNF-α抑制剂如英夫利昔单抗不仅可以用于ICI引起的irAE的处理，而且对COVID-19的治疗也有益处。

尤其是细胞因子IL-6抗体（如托珠单抗）。在美国，托珠单抗已经被批准用于CAR-T治疗后发生的细胞因子风暴。值得注意的是，已有研究证明托珠单抗在对皮质类固醇抵抗的ICI治疗患者中有效。

此外，目前一项II期试验正在进行中，以期探索联合使用托珠单抗和抗PD-1/CTLA-4治疗是否可以降低不可切除的III-IV期黑色素瘤患者irAE的发生率（NCT03999749）。

小结

在新冠病毒感染的患者中使用ICI还需要更多的证据。一些小样本研究初步显示ICI的应用不会增加肺癌患者新冠病毒感染的严重程度。

此外，ICI与抗IL-6抗体的联合应用是一种有吸引力的方法，可以降低在重症感染病例中经常观察到的irAE和可能的细胞因子风暴的发生风险。多项将ICI应用于COVID-19的研究正在进行中。

结语

根据以上数据，可以假设基于PD-1 / PD-L1和/或CTLA-4的ICI治疗似乎并不会独立增加感染风险或导致更严重的疾病进程。

然而，在ICI治疗过程中，可能需要支持性免疫抑制剂来处理ICI相关的irAEs，这可能会带来增加或重新激活持续性病毒感染的风险。

因此，针对接受免疫抑制剂处理ICI相关irAEs的患者，医生应密切监测新感染或先前存在的病毒感染恶化的症状的发生。

对于几乎所有上述病毒感染，疾病相关的T细胞耗竭是一种基本的免疫逃逸机制。因此，越来越多的证据表明，ICI不仅是一种有效的抗肿瘤治疗方案，而且还可能是一种治疗病毒感染的潜在方法。

参考文献

1. Gambichler T, Reuther J, Scheel CH, et al.On the use of immune checkpoint inhibitors in patients with viral infectionsincluding COVID-19. J Immunother Cancer. 2020; 8(2): e001145.

2. Wykes MN, Lewin SR. Immune checkpointblockade in infectious diseases. Nat Rev Immunol. 2018; 18(2): 91-104.

3. Cortese I, Muranski P, Enose-Akahata Y, etal. Pembrolizumab Treatment for Progressive Multifocal Leukoencephalopathy. N Engl J Med. 2019; 380(17):1597-1605.

4. Chong CR, Park VJ, Cohen B, et al. Safetyof Inactivated Influenza Vaccine in Cancer Patients Receiving Immune CheckpointInhibitors (ICI). Clin Infect Dis. 2020;70(2):193-199.