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微生物群和肺癌：改善免疫治疗疗效的机遇与挑战

NO.3

2021-10-25 来源 : VIP说

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免疫检查点药物PD-1/L1抑制剂的出现改变了肺癌的治疗方式，显著提高了晚期患者的生存时间。免疫联合化疗/免疫单药（PD-L1高表达）已被批准用于驱动基因阴性NSCLC患者的一线治疗。

尽管如此，仍有近一半的患者未能从中获益，作为预测患者免疫治疗疗效的生物标志物PD-L1或MSI、TMB仍无法适用所有人群。为了进一步探索能从免疫治疗中获益的人群，2020年9月在Frontiers in Oncology（IF4.8）上发表了一篇综述，探讨了微生物群和肺癌发生及影响肺癌患者免疫治疗疗效的可能因素。提出了患者微生物群作为今后肺癌患者个体化治疗的新的生物标志物的机遇和挑战。

微生物和组织内环境稳态

人类微生物群是共生和致病微生物的生态共同体，包括原生动物、真菌、细菌和病毒。据估计，单个人类受试者体内有超过10亿个细菌细胞，其中大多数是共生的。微生物群的大小和组成因解剖部位而异，表现出广泛的个体差异，但在单个个体中具有相对的时间稳定性。

微生物群可调节宿主免疫和组织稳态。因此，在某些情况下，对人类健康有益的相同微生物可以促进疾病和癌症的发展。生态系统受多种因素影响，这些因素可能会扰乱微生物群的平衡（微生物失衡）。较好情况下，有害刺激移除后这种平衡可以恢复。在某些情况下，持续的微生物群失衡会改变组织内环境稳定并导致癌症等疾病。已经发现，微生物成分对细胞转化的直接作用或与炎症免疫反应失调相关的间接作用都与癌症发生有关。

肺微生物群、癌症和免疫疗法

肠道和皮肤微生物群是人体微生物群的主要组成部分，最近的发现表明，身体中的其它微生物种群，如肺，在保持组织稳态方面非常重要，可能导致哮喘、慢性阻塞性肺病或肺癌等疾病。

肺传统上被认为是无菌空间，然而它们经常暴露在微生物中，因为下呼吸道在健康和患病状态下都充满了不同的细菌群落。肺部共生微生物群通过树突状细胞（DC）、γδ T细胞和调节性T细胞（Treg）募集减少肺部炎症，调节免疫耐受。

其它常驻免疫细胞，如巨噬细胞、固有淋巴细胞(ILCs)和T细胞亚群，通过阻止致病微生物过度繁殖和产生大量代谢产物来调节局部炎症反应。肺部微生物菌群失调可通过诱导免疫反应失调而导致癌症的发展，免疫失调的特征是炎症细胞（如M1巨噬细胞，Th1细胞或γδT细胞）的过度活化。炎症通过激活细胞增殖途径以及诱导氧自由基和遗传突变诱导细胞恶性转化和癌症。

据报道，接受免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗并发生免疫相关毒性的患者除了可能获得更大的治疗益处外，还具有不同的肠道微生物群组成。在多项研究中探索了伴随抗生素使用(在抗生素治疗之前、期间或之后)相关的生物失调可能影响ICI疗效。

与未接受抗生素治疗的患者相比，在ICI治疗期间接受抗生素治疗的非小细胞肺癌患者的无进展生存率和总生存率显著降低。考虑到抗生素的使用可能与更严重的疾病有关，因此在研究抗生素和ICI疗效之间的相关性时，这可能是一个混淆因素。尽管大多数研究都集中在肠道菌群上，但预计抗生素也可能影响肺菌群，从而改变ICI对肺癌患者的抗肿瘤作用。

粘膜屏障完整性和微生物群

肠道微生物可以通过不同的机制影响肺部免疫功能。

可能通过与病原体相关的分子模式进行连接，例如脂多糖(LPS)，它可以刺激toll-like样受体并激活调节炎症和先天免疫系统反应的基因。此外，它们会促进T淋巴细胞的启动和各种调节细胞因子(IL-10、TGF-β、IFNγ和IL-6)的产生。T细胞通过CCR4或CCR6获得启动迁移到呼吸粘膜的定位分子，从而促进保护性和抗炎性反应。
细菌代谢碳水化合物产生的代谢产物，如短链脂肪酸(SCFA)，通过抑制组蛋白脱乙酰基酶、甲基化、细胞因子和趋化因子的产生以及细胞分化、增殖和凋亡来改变基因表达。

肠道生物失调导致肠道免疫稳态紊乱，有利于炎症过程甚至肿瘤过程的发展。上皮屏障（如肠道和呼吸道）的渗透性与管腔内容物和微生物群的相互作用密切相关。肠道通透性增加导致抗原侵入到固有层和血流中，从而促进局部和全身炎性免疫反应，从而增强上皮屏障丧失，并影响远处器官和组织。

几项研究已经报道了肠道微生物群和ICIs结果之间的相关性。肠道微生物群的更高的多样性似乎与更高的无进展生存率相关，显示应答者粪便中Akkermansia粘蛋白性血友病的浓度更高。

挑战和未来展望

未来的精确医学策略可能基于新的诊断和治疗工具，这些工具可以识别每个患者体内的微生物组的变化，这些变化可以用作个体治疗的新生物标志物。

通过营养干预，如使用益生菌、益生元或抗生素等，寻求逆转肿瘤微环境中存在的免疫抑制，可以对微生物群进行潜在的操作，以纠正生物失调。

肺代谢组学的表征可用作肺微生物群变化的替代标记，以提供更便捷技术来使用肺微生物群(或其产物)作为肺癌诊断和免疫治疗反应的生物标志物。

参考文献

1. Ocáriz-Díez M, Cruellas M, Gascón M, et al.Microbiota and Lung Cancer. Opportunities and Challenges for ImprovingImmunotherapy Efficacy. Front Oncol. 2020 Sep 24;10:568939.