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宫颈癌治疗后高危型HPV-DNA转阴的预后价值

NO.3

2021-10-25 来源 : VIP说

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研究背景

宫颈癌是最常见妇科肿瘤之一，全球每年大约有500,000例新增宫颈癌患者。中国约占世界范围内宫颈癌新增病例数的三分之一。过去十年来宫颈癌治疗技术不断发展，但仍然有20％至40％的宫颈癌患者治疗后出现局部复发或远处转移，特别是在治疗结束后的两年内。

FIGO分期是宫颈癌预后的关键因素，但是对于处于同一FIGO分期的患者，仍然能够观察到预后的重大差异。因此，寻求其他对于宫颈癌预后具有重要临床意义的生物标志物是非常有必要的。

人乳头瘤病毒（HPV）感染，特别是高危型HPV（HR-HPV），包括HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68、73和82是与宫颈癌最密切相关的风险因素。据报道超过90％的浸润性宫颈癌患者存在HPV感染。

在过去的几年中，大量研究集中在治疗前患者HPV感染状态与预后相关性。尽管一些研究表明宫颈癌HR-HPV阳性的患者治疗后可能会转为阴性，但极少研究会关注到治疗后患者的HR-HPV状态。因此，进行HR-HPV转阴与宫颈癌患者总体生存（OS）、无进展生存（PFS）之间的关系，以及治疗后HR-HPV持续阳性与宫颈癌之复发转移间的关联性的相关研究是非常有必要的。

研究人群

该回顾性研究收集了来自南京医科大学附属苏州医院治疗前经诊断确诊为HR-HPV阳性的宫颈癌患者。

纳入条件：

（1）经病理证实确诊为宫颈癌。患者依据NCCN指南接受了手术、放疗、或者化疗。（2）患者确诊为HPV阳性，且分型明确。

（3）没有HPV疫苗接种史。

（4）影像学检查证实无远处转移。

排除标准：

（1）无病理诊断。

（2）HR-HPV阴性或治疗前不确定是否感染HPV。

（3）术后未进行HPV检测。

（4）失去随访及未进行定期随访患者。

（5）患有其他恶性肿瘤病史。所有患者均依据统一病理诊断标准进行诊断，且KPS评分均大于70；患者分期以FIGO2009为标准。患者年龄、分期、病理类型、治疗方案等基本信息均被收集。根据患者治疗结束后HPV是否转阴将患者分为两组。

HPV基因分型

治疗后每三个月均需检测患者HPV感染情况，当患者出现复发或者转移时也要测定患者的HPV感染情况。如果21种HPV亚型中有一种或者几种呈阳性，则代表患者HPV 检测是呈阳性。所有亚型型 HPV 检测呈阴性，则表明患者HPV 检测呈阴性。如果患者存在一个或几个高危型HPV亚型，则代表患者为HPV阳性高危人群。

治疗

早期宫颈癌患者（FIGOIB1-IIA期）行根治性子宫切除术，盆腔淋巴结清扫术。对于术后存在高复发风险因素的患者行同步盆腔放化疗。局部晚期宫颈癌患者（FIGO IIB-IV期）接受同步放化疗（CCRT）。外照射（EBRT）总照射剂量为45-50Gy分25次进行。后装照射治疗每周进行两次，总照射剂量30Gy分5次完成。两阶段放射治疗过程中均同步给予75mg / m2的顺铂。

随访

定期随访观察，治疗结束后3年内每3个月随访一次，之后每6个月随访一次。观察患者总生存期（OS）、无进展生存期（ PFS）。

统计方法

运用χ2检验绝对变量差异；应用Kaplan–Meier分析HR-HPV与OS和PFS相关性，使用对数秩检验进行差异比较；使用Cox比例风险回归模型对OS、PFS进行多变量分析；使用SPSS20.0进行统计分析软件，P值<0.05具有统计意义。

结果

患者基线特征：共有112名患者纳入该研究其基线特征如表1所示。平均年龄为53.0±10.2岁，其中69例（61.6％）患者为早期宫颈癌患者，43例（38.4％）患者处于局晚期。此外，有91例（56.8％）患者接受了手术治疗，21例（43.2％）患者接受同步放化疗。一些进展期患者仍接受手术治疗。25例（22.3％）患者出现复发转移，其中9例（8.0％）患者由于疾病进展而死亡。

HR-HPV转阴与临床病理分型相关性

在所有患者中，接受治疗后有84例患HR-HPV转阴（75％）。在91例接受手术的早期患者中，有69例患者HR-HPV转阴（75.8％）。在21例接受同步根治性放化疗的患者中，15例患者HR-HPV转阴（71.4％）。两组间无统计学差异（χ2= 0.000，P = 1.000）。治疗后HR-HPV转阴与年龄（χ2= 0.616，P = 0.252）、FIGO分期（χ2=0.051，P = 0.823）、病理类型（χ2= 0.000，P =1.000）均无相关性（表2）。

HR-HPV状态转变与OS、PFS相关性

运用Kaplan-Meier方法根据患者接受治疗后HR-HPV状态评估OS、PFS（图1和2）。HR-HPV转阴患者及HR-HPV持续阳性患者的5年OS率分别为94.5％和57.1％（HR = 22.821，95％CI = 5.142 to101.304，P<0.001）；5年PFS率分别为为82.5％和45.2％，分别为（HR = 4.923、95％CI = 1.866至12.989，P ＜0.001）。简而言之，HR-HPV转阴患者患者OS、PFS明显由于优于HR-HPV持续阳性患者。

单因素、多因素变量cox回归生存分析

单因素分析表明治疗方案（HR = 0.29，95％CI：0.10-0.90，P = 0.002）、HR-HPV转阴状态（HR = 0.21，95％CI：0.08-0.53，P <0.001）与宫颈癌患者PFS密切相关。多因素分析表明治疗方案（HR = 3.57，95％CI：1.57-8.11，P = 0.002）、HR-HPV转阴状态（HR = 5.14，95％CI：2.32-11.46，P <0.001）是影响患者PFS的独立预后因素（表3）。

单因素分析表明治疗方案（HR = 0.35，95％CI：0.10-1.27，P = 0.03）、

HR-HPV转阴状态（HR = 0.08，95％CI：0.03-0.26，P <0.001）与宫颈癌患者OS密切相关。多因素分析显示仅HR-HPV转阴状态（HR = 12.56，95％CI：3.54-44.65，P <0.001）是影响患者OS的独立预后因素（表4）。

HR-HPV状态转换与复发、转移相关性

共有25例患者复发、转移，其中13例患者HR-HPV持续阳性。治疗后HR-HPV持续阳性（χ2= 14.827，P <0.001）与复发、转移相关（表5）。共有12例治疗后HR-HPV转阴患者出现复发、转移，这些患者均未发现HPV再感染。

结论

该研究表明宫颈癌患者治疗后的HR-HPV转阴显示更好的PFS、OS率，而HR-HPV持续阳性患者预后较差，并且有较高的复发、转移风险。因此，我们建议治疗后HR-HPV持续阳性患者进行HR-HPV监测是十分必要的，但是对于HR-HPV转阴患者可能不是必须的。但是，仍然需要大型多中心研究来进行有关发现的进一步验证。

参考文献

1.Qingqing Chen, Runjun Shi, Zhengcao Liu,et al.Prognostic significance ofnegative conversion of high-risk Human Papillomavirus DNA after treatment inCervical Cancer patients.Journal of Cancer 2020;11(20):5911-5917.