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效应T细胞和调节性T细胞的PD-1表达平衡可预测抗PD-1免疫治疗的临床疗效

NO.3

2021-10-25 来源 : VIP说

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ICBs治疗转变了肿瘤的传统治疗方式，但这种方法的成功与否很不确定，因为即使是与其他治疗方式进行联合，超过一半的接受治疗的患者不能从ICBs中获益，因此，预测临床疗效的生物标志物的识别是紧迫的问题。

Anti-PD-1治疗的最关键是在肿瘤免疫微环境（TME）中具有活性的效应T细胞的生存情况。一些研究表明，PD-1阻断疗法的临床疗效与在TME中的PD-1+CD8+T细胞比例有关。

然而，由于肿瘤组织的取材量受限，阻碍了临床应用肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)检测和生物标记物的寻找。在本文中，我们开发了一种有效的方法去准备足够数量的TILs，并将应用流式分析和二代基因测序来确定预测性生物标志物。这揭示了在TME中CD8+效应T细胞与Treg之间PD-1表达的平衡的重要性。

仅部分PD-L1+患者对anti-PD-1免疫治疗有良好的反应，并且部分PD-L1-肿瘤患者对anti-PD-1免疫治疗有反应。同样的情况也出现在EB病毒(EBV)+/- GC患者和MMR缺陷/非缺陷GC患者等。因此，我们不能利用这些临床特征准确地预测免疫应答。

为了阐明在TME中全面的免疫学特征，研究者分别检测了具有典型临床病程的患者（应答者：完全应答，部分应答或病情稳定≥6个月；无应答者：病情稳定<6个月或病情进展者），应答者的CD8+T细胞的PD-1表达显著高于无应答者，接受ICB治疗的NSCLC和GC患者其CD8+TILs高表达PD-1的比低表达PD-1的具有更长的PFS。

研究者使用了一种成熟的卵白蛋白(OVA)特异性CD8+T细胞刺激模型进一步证明在TME中CD8+T细胞中PD-1高表达反映其暴露于高亲和力抗原，因此可能是一个潜在的anti-PD-1治疗的生物标志物。

尽管在TME中对比无应答者，应答者具有高表达PD-1的CD8+T细胞，但是一些高表达PD-1+CD8+T细胞患者对anti-PD-1免疫治疗没有反应。

在TME中，PD-1+Treg细胞与经过anti-PD-1免疫治疗的部分患者的疾病超进展性相关，TME中的效应Treg（eTreg）细胞PD-1阳性率为与临床反应显著相关。

在NSCLC和GC肿瘤及无应答者的TME中，PD-1在eTreg细胞中表达显著升高。TIL中，eTreg的PD-1高表达患者具有更短的PFS，尽管非小细胞肺癌组中没有显著性差异。这些结果表明，TILs中eTreg细胞表达PD-1可作为anti-PD-1免疫治疗耐药的生物标志物。

为了直接探索anti-PD-1免疫治疗对CD8+T细胞和eTreg细胞的影响，研究者通过对每个T细胞群进行T细胞抑制试验发现经过anti-PD-1免疫抑制剂处理后PD-1高表达Treg细胞的活化标志物GITR，ICOS和CTLA-4上调，进一步支持PD-1+Treg细胞的活化。

因此研究员认为在TME中，anti-PD-1免疫抑制剂可增强PD-1+eTreg细胞的免疫抑制作用。并通过解除TCR和CD28信号通路抑制而重新激活PD-1+Treg细胞。

鉴于在TME中，anti-PD-1免疫抑制剂对PD-1+CD8+T细胞和PD-1+eTreg细胞有影响，研究者假设其CD8+T细胞和Treg细胞之间PD-1表达平衡对PD-1单克隆抗体治疗效果至关重要。

并通过过继转移了小鼠脾细胞制备的CD8+T细胞和Treg细胞，来源于野生型C57BL/6J或PDCD1-/-CD57BL/6小鼠以不同比例导入MC38荷瘤严重联合免疫缺陷(SCID)小鼠为研究对象，重现并观察人类肿瘤的具有不同PD-1表达水平的CD8+T细胞和Treg细胞。结果表明PD-1高表达CD8+T细胞与PD-1低表达Treg细胞与抗PD-1抗体良好的抗肿瘤作用相关。

研究者进一步使用逐点线性模型探索临床样本的CD8+T细胞和eTreg表达PD-1的潜能。分段线性模型的AUC值在探索队列和验证队列分别为0.991和0.968。在114个潜在标志物中，点式线性模型识别出CD8+T细胞和eTreg细胞之间PD-1表达的平衡作为具有最佳期望的预测确定性。