膀胱癌是最常见的泌尿系统恶性肿瘤，约90%的患者为尿路上皮癌（urothelialcarcinoma , UC）。在过去几十年里，转移性尿路上皮癌(mUC)的一线治疗为基于顺铂的联合方案。然而，尽管在治疗初期有效，几乎所有患者最终都会发生进展并死于膀胱癌。
免疫检查点抑制剂（ICI）已被应用于多种实体肿瘤的治疗。已有研究报道，膀胱癌中高表达的程序性死亡配体1(PD-L1)与晚期和侵袭性肿瘤患者的不良预后息息相关。此外，免疫组化测定的结果显示PD-L1表达与BCG灌注治疗耐药也具有一定的相关性。ICI在CD8免疫细胞高度浸润和高突变负荷（TMB）的肿瘤中均展现出较好的疗效，其机制与T细胞介导的抗肿瘤免疫反应增强有关。本文梳理了ICI治疗转移性膀胱癌的相关临床研究结果，并介绍ICI应用于膀胱癌新辅助或辅助治疗、以及免疫联合治疗的潜在价值。
Atezolizumab是一种去除FcR的人源化抗PD-L1 IgG1抗体。基于IMvigor 210研究的结果，FDA批准Atezolizumab用于UC的治疗。该研究的队列2纳入了在铂类化疗期间或之后、或新辅助/辅助治疗12个月内出现疾病进展的患者。在Ventana平台使用SP142单克隆抗体评估免疫细胞的PD-L1表达情况，cut-off值为5％。研究结果显示，总体客观缓解率（ORR）为14.8％。PD-L1高表达和低表达患者的ORR分别为26%和9.5%。经Atezolizumab二线治疗的患者中位OS为7.9 个月，中位随访时间为11.7个月，45例疾病缓解的患者中有38例达到持续缓解(84%)，表明Atezolizumab至少可以延长一部分患者的治疗获益。队列1纳入不适合顺铂治疗的患者，使用Atezolizumab一线治疗，给药方案与队列2相同。总体患者的ORR为23％，中位OS 15.9个月，其中21％的患者接受了1年以上的治疗。与队列2相反，队列1中患者的ORR和OS似乎与PD-L1状态无关（ORR：PD-L1高表达28％, 低表达21％；OS:PD-L1高表达12.3个月 , 低表达19.1个月）。在这两个队列中，最常见的不良事件为腹泻，疲乏和/或瘙痒，与PD-L1抑制剂相关一些罕见的自身免疫现象包括肺炎，转氨酶升高和甲状腺功能减退。Pembrolizumab是一种抗PD1人源化IgG4抗体，可与PD-1结合并阻断PD-1和PD-L1、PD-L2的结合。Pembrolizumab之所以获得FDA批准，是源于一项名为Keynote-045的开放标签III期试验，该研究纳入542例含铂治疗复发或进展的患者。这项研究中，Pembrolizumab组和化疗组患者的中位OS分别为10.3个月和7.4个月（p = 0.002）。与其他PD-1抑制剂III期研究的结果类似，Pembrolizumab与化疗相比并未显著延长PFS，但Pembrolizumab治疗组的ORR高于化疗组（21.1％vs.11.4％，p = 0.001）。该研究使用22C3单克隆抗体（Dako检测）和联合比例分数（CPS）评估了肿瘤和免疫细胞上的PD-L1表达情况。结果显示，Pembrolizumab治疗组PD-L1高CPS患者（CPS>10）的中位OS为8.0个月，而化疗组为5.2个月。PD-L1低表达与PD-L1高表达亚组的ORR相当。免疫治疗组3级或4级不良事件的发生率（15％）低于化疗组（49.4％）。瘙痒，疲劳，恶心或腹泻是报道最多的不良事件。此外，基于Keynote-052 II期研究的早期数据，Pembrolizumab也被批准用于不适合顺铂治疗的mUC患者的一线治疗。Durvalumab是一种去除FcR的全人源化IgG1单克隆抗体，基于一项单臂1/2期试验结果，Durvalumab于2017年5月获批。该试验纳入了新辅助化疗一年内复发的患者。总体客观缓解率为31.0％，PD-L1阳性患者ORR为46.4％，而PD-L1阴性患者ORR为22％。这项研究使用免疫组化Ventana SP263检测PD-L1状态，FDA也批准了VentanaSP263作为使用Durvalumab的伴随诊断。该测定方法使用一种复合生物标记物和25％的cut-off值鉴定患者是否适用于Durvalumab治疗。若患者的肿瘤细胞或免疫细胞的免疫组织化学染色≥25％，则被认为是PD-L1阳性；反之，若小于≤25％，则为阴性。针对191例接受Durvalumab治疗的患者的近期随访结果显示，随着TC或IC值范围从低/阴性（≤25％）到PD-L1高表达（≥25％），患者的ORR从 17.8％上升至27.6%Nivolumab是一种全人源化的IgG4抗PD1抗体，基于Checkmate275研究的结果于2017年被批准用于铂耐药mUC的二线治疗。这项II期研究纳入了270名mUC患者接受Nivolumab治疗。通过28-8抗体(Dako PD-L1 IHC kit, Dako North America, Carpinteria, CA,USA) 染色肿瘤细胞以评估PD-L1表达情况。Nivolumab治疗组的ORR约为20%，而化疗历史对照仅为10%。肿瘤细胞PD-L1的表达与Nivolumab治疗的缓解无显著相关性(肿瘤细胞PD-L1表达>5%、>1%和＜1%的ORR值分别为28.4%、23.8%和16.1%)。然而，与肿瘤细胞PD-L1表达≤1%的患者相比，PD-L1阳性患者的中位OS更长(11.30个月 vs. 5.95个月)。
18%的患者发生了3级或4级的不良反应，其中腹泻发生率最高。3例患者发生治疗相关的死亡：急性呼吸衰竭、肺炎和心脏损害各1例。
JAVELIN1b期单臂研究探索了Avelumab治疗铂难治性转移性膀胱癌的作用。Avelumab是一种IgG1型抗PD-L1抗体，可阻断PD-1与其配体PD-L1之间的结合，但不能阻断PD-1与PD-L2的结合。JAVELIN研究最初报告的中位OS为13.7个月，ORR为18.2%。不幸的是，所有参与试验的44名患者都发生了不良事件，包括20%的患者出现输注反应。这项研究使用73-10单克隆抗体在DAKO平台进行免疫组化检测，阳性的cut-off 值为5% (Dako North America, Carpenteria, CA, USA) )。与PD-L1低表达的肿瘤患者相比，PD-L1高表达组在治疗12周后显示出延长生存 (主要终点)的趋势(ORR分别为53.8%和9.0%)。FDA批准了Avelumab用于铂类治疗后进展的局晚期或转移性尿路上皮癌的二线治疗。发生率超过10%的不良事件包括输液反应(22.8%)和疲劳(12.0%)。值得一提的是，11.6%的患者发生了自身免疫不良事件，一例因治疗相关的肺炎而死亡。2020年，Avelumab获得FDA批准，用于治疗一线含铂化疗后未进展的局晚期或转移性尿路上皮癌（UC）成人患者的维持治疗。▼ 表1.免疫检查点抑制剂治疗膀胱癌概览
在一些国家，ICI辅助治疗已经被尝试用于高危患者，尤其是未接受过新辅助化疗的患者。这种治疗策略主要来源于Pembrolizumab治疗黑色素瘤的III期研究， Pembrolizumab显著提高了患者的1年无复发生存率 (75.4% vs. 61.0%；HR=0.57；98.4%CI，0.43-0.74；p＜0.001)。推测其他高免疫原性的肿瘤（如膀胱癌）也可以使用ICI辅助治疗。目前，几项研究正在进行中，包括手术后和保留膀胱放化疗后的免疫治疗，以探索ICI辅助治疗的潜在生存获益。
ICI新辅助治疗膀胱癌的临床研究正在进行中，已有两项以上的研究报道了结果。一项名为ABACUS的2期、单臂研究考察了术前Atezolizumab治疗两个周期的疗效。这项试验共纳入69例患者，其中62名患者在新辅助治疗后接受了膀胱切除术。患者的完全缓解为29%，达到预设的终点（20%）。12%的患者发生严重不良事件；1例患者可能是治疗相关的死亡。
PURE研究探索了Pembrolizumab在根治性膀胱切除术前新辅助治疗的作用。42%(21例)的患者根治性膀胱切除术后达到pT0（主要终点）。研究者认为：Pembrolizumab用于肌层浸润性膀胱癌(MIBC)的新辅助治疗是安全的，对于PD-L1阳性或高TMB的MIBC患者来说是一种有价值的新辅助治疗方法。出现3级不良事件的患者共3例，其中1例患者中断治疗。此外，一些探索免疫检查点抑制剂联合标准化疗用于新辅助治疗的研究也正在开展，但目前可用的数据有限(表2)▼ 表2.膀胱癌辅助和新辅助免疫治疗
目前有多项研究正在探索膀胱癌治疗的新药物组合，在这一系列研究中，Nivolumab、Ipilimumab和Cabozantinib的联合方案已被证实可以安全地治疗不同泌尿生殖系统恶性肿瘤。此外， ICI治疗卡介苗难治性非肌层浸润性膀胱癌的研究也正在开展中。
由于化疗可以诱导免疫原性细胞死亡及释放肿瘤抗原，并增加MHC-I介导的肿瘤抗原呈递，从而增强免疫系统对肿瘤的杀伤作用，一些研究也尝试将ICI与化疗联合治疗膀胱癌。IMVigor-130是Atezolizumab的3期、双盲、三臂多中心试验，以化疗加安慰剂作为对照，考察Atezolizumab单药或联合含铂化疗对未经治的局晚期或转移性膀胱癌的治疗作用。类似地，Pembrolizumab单药或联合含铂化疗对比标准化疗的3期研究(Keynote-36)也在进行中。此外，最近发表的一些研究也表明在接受PD-1抑制剂治疗后继续使用化疗，可以提高患者的获益。由于放疗在一些肿瘤中可能诱导PD-L1的表达，因此ICI与放疗联用的方案也在探索之中。此外，抗PD-1和抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA4)联合治疗在机制上似乎是可行的。CTLA-4是一种蛋白受体，表达于活化的T细胞上，可结合抗原提呈细胞上的B7-1和B7-2。IL-2是淋巴细胞活性的关键调节因子，它的生成受AKT调控，而激活CTLA-4和PD-1受体的信号通路均可以抑制AKT。CHECKMate-032 1/2期试验比较了Ipilimumab和Nivolumab联合治疗对比Nivolumab单药治疗不同晚期或转移性实体肿瘤的疗效和安全性。研究结果显示， Nivolumab1 mg/kg和Ipilimumab 3 mg/kg联合用药组的缓解率最高(38%)，而单用Nivolumab (3 mg/kg)和Nivolumab 3 mg/kg+Ipilimumab1 mg/kg组的缓解率分别为25.6%和26.9%。此外，联合用药组的中位OS为15.3个月，而Nivolumab单药组中位OS仅为9.9个月。但联合用药组的3-4级不良事件发生率比单药组更高 (39% vs 27%)。DANUBE 3期随机试验(NCT02516241)的结果近期已经公布，该研究考察了Durvalumab联合或不联合tremlimumab(CTLA-4抑制剂)一线治疗转移性尿路上皮癌的疗效。然而，与标准化疗相比， Durvaluma单药和联合治疗在PD-L1阳性患者和意向治疗人群中均未能显著改善OS。此外，一项对比化疗联合Ipilimumab和单纯化疗治疗转移性尿路上皮癌的2期研究中，化疗+Ipilimumab组也未能达到主要终点。CD73也是一种潜在的免疫治疗靶点，目前一项1b期临床研究探索了抗CD73联合pembrolizumab治疗多种恶性肿瘤的作用，研究人群也包括膀胱尿路上皮癌患者。近日一项有趣的研究显示，男性接受抗CTLA-4治疗时OS获益高于女性 (HR 0.65，95%CI0.55-0.77 vs. HR 0.79，95%CI 0.65-0.96，p=0.078)。然而，使用抗PD-1抗体治疗后的OS和PFS在男性与女性间并没有统计学意义。
免疫检查点抑制剂已被证实可以提高mUC患者的客观缓解率，延长生存。随着Avelumab、Pembrolizumab、Durvalumab、Atezolizumab和Nivolumab等免疫检查点抑制剂的获批，膀胱癌已进入免疫治疗时代。在临床实践中，应积极寻找能有效预测免疫治疗疗效的分子标志物，探索特异性更高、不良反应更少的免疫治疗策略。具有前景的研究方向包括应用人工智能将临床信息与分子数据(大数据分析)相结合，通过发现临床相关的生物标志物来预测患者对治疗是否响应，或者预测免疫相关的不良事件等。当然，还需要大量的研究进行探索。尽管如此，将经典的临床病理参数与信息技术产生的数据和基因图谱相结合，或许是膀胱癌个性化治疗的未来。
参考文献
1. Lopez-Beltran A , Cimadamore A , Blanca A , etal. Immune Checkpoint Inhibitors for the Treatment of Bladder Cancer[J].Cancers, 2021, 13(1):131.
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