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ALTER-H003研究：安罗替尼联合特瑞普利单抗一线治疗不可切除肝细胞癌初显疗效！

NO.4

2021-10-26 来源 : VIP说

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海南医学院第二附属医院

林海锋教授

海南医学院第二附属医院肿瘤内科科室主任，海南医学院第二附属医院硕士研究生导师；中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会委员；北京肿瘤防治研究会康复与姑息治疗专业委员会副主任委员；海南省抗癌协会副理事长；海南省肿瘤防治协会肿瘤免疫与精准治疗专业委员会主任委员；海南省癌症康复与姑息治疗专业主任委员；中国肿瘤临床学会（CSCO）神经系统肿瘤专家委员；海南省临床重点专科肿瘤专科学科带头人；主持海南科技厅重点项目二项；第一或通讯作者发表SCI文章4篇；研究方向：单核苷酸多态性在海南人群肝癌、肺癌检测。

研究背景

肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma, HCC）是我国常见的消化道恶性肿瘤之一。根据最新的流行病学数据（Globocan 2020）显示，我国肝细胞癌在肿瘤新发病例数中排名第4位，死亡病例数排名第2位，肝细胞癌的发病形势严峻，死亡率居高不下。

自2007年以来的十余年时间，仅有两种TKI类药物（索拉非尼、仑伐替尼）获批用于晚期肝细胞癌的一线治疗，并且其疗效有限，难以满足临床治疗需求。直到最近，几项临床研究（IMbrave 150、ORIENT-32）证实抗血管生成药物联合PD-1/PD-L1对比索拉非尼在一线治疗晚期肝细胞癌上取得优效性的结果¹²，这也意味着晚期肝细胞癌一线治疗正式进入免疫联合治疗时代。

安罗替尼是一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂，在我国已经获批用于非小细胞肺癌、小细胞肺癌以及软组织肉瘤的标准治疗，并且在前期的研究中已经证实安罗替尼单药在晚期肝细胞癌显示出积极的疗效和良好的耐受性³。

特瑞普利单抗是一种靶向PD-1的人源化IgG4单克隆抗体，在我国已经获批用于转移性黑色素瘤二线治疗。本项研究的目的是为了证实安罗替尼联合特瑞普利单抗用于不可切除肝细胞癌一线治疗的疗效与安全性⁴。

研究设计

这是一项单臂、多中心、Ⅱ期临床研究。研究主要纳入年龄为18-75岁未经系统治疗的不可切除肝细胞癌患者，ECOG PS 评分为0-1分，肝功能Child-Pugh评分≤7分，BCLC分期为B期或C期，并至少包含一个可测量病灶（mRECIST标准）。研究主要终点为研究者评估的ORR（mRECIST/irRECIST标准），次要的研究终点为PFS、OS、DCR、DOR以及安全性。

▲ 图1: 研究设计

研究结果

▶ 基线特征

2019年11月至2020年9月21日，研究共纳入患者11例，其中8例患者可用于疗效评估。纳入患者的基线特征如表1所示。

▲ 表1: 纳入患者基线特征（n=11）

▶ 疗效

如表2所示，在可评估的8例患者中，根据mRECIST标准，未确认的ORR为25% (95% CI, 3.2~65.1)，DCR为87.5% (95% CI, 47.3~99.7)。靶病灶的改变如图2和图3所示。

▲ 表2: 可评估患者的肿瘤反应（n=8）

▲ 图2: 可评估患者靶病灶与基线相比的最佳改变

▲ 图3: 治疗持续时间及根据mRECIST标准进行的肿瘤疗效评估（n=8）

▶ 安全性

治疗相关的不良事件如表3所示。所有级别治疗相关的不良事件发生率为81.8%，大多数治疗相关不良事件为1-2级，3级治疗相关的不良事件发生率为45.5%，没有4级及以上的不良事件发生。常见的治疗相关的不良事件为食欲减退（54.5%）和疲劳（45.5%）。

▲ 表3: 纳入患者治疗相关的不良事件（n=11）

结论

安罗替尼联合特瑞普利单抗一线治疗不可切除肝细胞癌显示出良好的耐受性和初步疗效，其确切的疗效和安全性还需在后续更新的结果和大规模的临床研究中加以证实。

专家点评

免疫联合治疗是原发性肝细胞癌领域的一项重大突破，为晚期原发性肝细胞癌患者带来新的曙光，多个一线免疫联合治疗晚期原发性肝细胞癌的II、III期临床研究均取得了良好的疗效。

不同研究纳入的不可切除原发性肝细胞肝癌患者有一定差异，BCLC B/C期患者临床异质性非常大，比如Child-Pugh评分，有的研究仅入组评分为5~6分的患者，ALTER-H003研究入组评分≤7分的患者；另外肿瘤负荷大小、淋巴结转移、肝外血行转移或者血管浸润的比例、分级不同，都会影响到临床疗效，我们不能简单从小样本的探索性研究数据比较临床研究治疗方案的优劣。

安罗替尼和特瑞普利单抗作为本土化的药物不仅提高了肝癌患者的可及性，并且ALTER-H003研究初步结果证实了安罗替尼联合特瑞普利单抗一线治疗不可切除原发性肝细胞癌具有良好的安全性和疗效，相信安罗替尼联合特瑞普利单抗能更好的造福中国肝癌患者，也更加期待这一联合方案在后续的临床研究中能有更好的结果！

参考文献

1. Finn, R. S. et al. Atezolizumab plus Bevacizumabin Unresectable Hepatocellular Carcinoma. N. Engl. J. Med. 382,1894–1905 (2020).

2. Jia, F. etal. 991P Sintilimab plus IBI305 as first-line treatment for advanced hepatocellular carcinoma . Ann.Oncol. (2020)doi:10.1016/j.annonc.2020.08.1107.

3. Zhou, A. etal. Anlotinib for advanced hepatocellular carcinoma: Interim results fromthe phase II ALTER0802 study. Ann. Oncol. 30, v288–v289 (2019).

4. HaifengLin, J. M. M. Z. C. Z. J. L. X. Z. Z. Z. L. Y. Preliminary results of the phaseII ALTER-H003 trial: Anlotinib plus toripalimab as a first-line treatment forpatients with unresectable hepatocellular carcinoma.JClin Oncol 39, 2021 (suppl 3; abstr 314).