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免疫疗法可以治疗已有自身免疫疾病的恶性肿瘤患者吗？

NO.4

2021-10-27 来源 : VIP说

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在过去的10年里，免疫检查点抑制剂(ICIs)通过激活免疫系统来治疗许多不同的恶性肿瘤而成为治疗癌症的重要方式。许多接受ICIs的患者产生的免疫相关不良事件(irAES)表现出类似于传统自身免疫性疾病的一些特征。

遗憾的是，由于安全性和疗效的担忧，有潜在自身免疫性疾病的患者常被临床试验拒之门外。患有自身免疫性疾病并接受ICIs治疗的恶性肿瘤患者的回顾性数据令人鼓舞，表明特定自身免疫性疾病患者可安全耐受ICIs，但尚无前瞻性数据可指导治疗。

在这篇文章中，我们回顾了先前存在的自身免疫性疾病与检查点抑制剂中的irAES之间的关系。此外，我们还评估了先前存在自身免疫病且接受ICI治疗的恶性肿瘤患者中自身免疫性疾病恶化的可能性。

癌症和自身免疫性疾病

对癌症的免疫监测失败可能由于抗肿瘤免疫或免疫编辑的抑制，从而导致肿瘤细胞的持续存在和增殖。相反，自身免疫源于对自身抗原的异常免疫反应，或者直接识别这些抗原为非自身抗原，或者间接地通过微生物群的破坏而产生。所以慢性自身免疫性疾病患者易患淋巴增生性疾病和实体恶性肿瘤，这可能是因为慢性炎症或治疗相关的免疫抑制作用。

有研究数据表明，对于癌症和自身免疫性疾病同时诊断的患者，即使可能临床获益，由于担心自身免疫状况的恶化病情加重，成千上万的患者也可能被排除在ICI治疗之外。这导致对ICI试验中遗漏的已存在自身免疫性疾病的患者进行了重新检查，并重新评估了ICI治疗指南，建议不要对这些患者进行ICI治疗。在2020年，AID并不是使用ICI的绝对禁忌；但是，由于尚不清楚确切的风险，许多肿瘤学家仍对在此患者人群中使用ICI保持警惕态度。

免疫相关不良事件

免疫检查点抑制剂的出现改善了许多肿瘤患者的临床预后，这类药物包括细胞毒性T淋巴细胞抗原4抗体、PD-1抗体和PD-L1抗体等。尽管免疫检查点抑制剂疗法临床疗效确切，但这些疗法常导致多种免疫相关不良事件，如甲状腺疾病、结肠炎，垂体炎和1型糖尿病等，严重时可危及生命，这在一定程度上限制了这类药物的使用。

ICI的一个典型毒性反应是垂体炎。在使用伊匹单抗（IPI）之前，垂体炎被认为极为罕见。目前，筛查接受ICI的患者的垂体炎是十分重要的，因为一旦延迟诊断可能会导致严重的疾病。

总体来看，irAEs是影响多种器官系统的免疫介导现象，令人惊讶的是，测试检查点抑制剂的动物模型显示出足够的抗癌作用，同时没有毒性方面的证据。是在将其引入临床试验后，irAEs才变得明显。显然，反向转化动物模型是迫切需要的。

有数据支持了以下假设：在多种肿瘤类型（尤其是NSCLC）中，irAE的发展与无进展生存期（PFS）和总体生存期（OS）的延长有关，这提示了抗肿瘤作用和irAE形成的共通机制。随着对ICI的irAE理解的加深，在保持增强的抗肿瘤作用的同时，我们将有可能开发出更有针对性的疗法来预防毒副反应。

irAE发病机制中的T细胞

随着irAEs的出现，研究其发病机理的新领域诞生了。迄今为止，最可能引起疾病发生和进展的罪魁祸首是T细胞。一些转化研究揭示了新的特异性T细胞克隆的重要性，这种克隆可能导致毒性。

在一篇文章中，作者Johnson等人描述了一名患者接受pembrolizumab治疗后发展为脑炎的浸润免疫细胞。有趣的是，炎症区域具有记忆表型的T细胞数量增加。此外，他们还发现了三个主要的细胞克隆，它们识别出 EB病毒(EBV)病毒蛋白，和一些已知匹配的HLA-A2限制的EBV特异性TCRs以及高PD-L1染色的细胞毒性CD4 + T细胞克隆。

另外，有数据表明，抗CTLA-4药物可能通过诱导大量表型不同的T细胞克隆来触发irAE，其中一些克隆可能与自身组织相互作用。由于这些独特的T细胞中的一部分也可能具有对肿瘤抗原的特异性，这提示了发生irAEs的患者改善OS和PFS的可能机制，尽管这仍有争议。

虽然这些研究提供了难以置信的信息，但针对T细胞来管理irAEs是一个巨大的困境，因为T细胞也是提供最大抗肿瘤效果的细胞。

自身抗体在ICI治疗中的应用

许多AID都以自身抗体为标志。尽管自身抗体并不总是能驱动特定的AID，但它们的存在通常可以诊断或与疾病活动密切相关。研究表明抗CTLA-4和抗PD-1 / PD-L1剂可诱导自身抗体在血清中扩增。此外，这些自身抗体通常与irAE的发展以及潜在的对ICI的肿瘤反应有关。在其它机制中，扩展的自身抗体可能与暴露于ICIs的自身免疫患者的自身免疫病加重或irAE发生率增加有关。

ICIs的安全性和有效性

表1：已发表的ICIs在先前存在的AIDs患者中的数据

注：AID，自身免疫性疾病；CTLA-4，细胞毒性T细胞淋巴细胞相关蛋白4；GCA，巨细胞动脉炎；GI，胃肠道癌；IBD，炎症性肠病；irAE，与免疫有关的不良事件；MG，重症肌无力；MS，多发性硬化症；NHL，非霍奇金淋巴瘤；NR，未报告；NSCLC，非小细胞肺癌；PD-1，程序性细胞死亡-1；PMR，风湿性多肌痛；Ps，牛皮癣；PsA，银屑病关节炎；RA，类风湿关节炎；SLE，系统性红斑狼疮；SS，干燥综合征；V，维生素。

总体而言，一些研究表明，与不存在AID的患者相比，ICI在存在AID的患者中导致的irAE发生率相近，如图1所示。

尽管这些数据令人鼓舞，但许多研究中都出现了AID短期快速进展，因此有必要进行密切监测。此外，值得注意的是，许多分析都包括多种自身免疫性疾病，但很明显它们并不完全相同。在理想状况下，应该分析患有类似自身免疫性疾病的患者的数据。

多学科团队（包括肿瘤学家，风湿病学家和其它专科专家）能为ICI治疗下的伴有自身免疫疾病的恶性肿瘤的患者提供最好的服务，这种方式已经在美国各大学术中心实施。通过这种合作方式，我们可能为弱势群体提供急需的治疗，具有重大而深远的意义。

总结

目前批准的ICI可对三个分子靶标起作用（CTLA-4，PD-1和PD-L1）以提高T细胞对肿瘤细胞的识别作用。作为免疫激活的预期结果，可能出现会影响多个器官系统的irAE。虽然确切的机制尚不清楚，但人们认为irAEs是由高度活跃的免疫系统引起的。在某些情况下，已有证据证明irAEs与ICI治疗的预后改善有关。

由于ICI会触发irAEs，考虑到可能出现的自身免疫情况的恶化和高级别irAEs的风险，临床上最初将具有自身免疫疾病的患者排除在接受ICI治疗之外。但是，回顾性研究表明，在已有自身免疫的患者中，ICI具有相当的甚至更大的疗效以及相似的副作用。

尽管大多数研究的确显示自身免疫疾病短期快速进展的比例增加，但进展的程度通常较低。在一部分研究中，自身免疫疾病短期快速进展与对ICI的应答率增加相关。目前，已记录的既存的自身免疫病暂时不是明确的绝对的免疫疗法禁忌症，尽管临床医生可能对此持谨慎态度。建议使用ICI疗法的肿瘤科医生与精通特定自身免疫性疾病的专家密切合作，许多中心已经形成了一个由专家组成的网络（他们对管理ICI潜在的威胁生命的毒性感兴趣）。

参考文献

1. Patrick Boland, et al. "Immunotherapyto treat malignancy in patients with pre-existing autoimmunity." Journalfor ImmunoTherapy of Cancer. 2020, 8(1). doi: 10.1136.