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免疫相关副作用与免疫检查点抑制剂疗效之间的关系 ▏一项系统回顾和荟萃

NO.4

2021-10-27 来源 : VIP说

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背景

使用免疫检查点抑制剂(ICIs)的免疫治疗改变了许多肿瘤的治疗方式，并改善了部分晚期或转移性癌症患者的生存率。这类药物的杰出代表包括细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)抑制剂，抗程序性死亡受体1(PD-1)药物，抗程序性死亡配体1(PD-L1)药物。目前ICIs已被广泛用于黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌和其他实体肿瘤及血液系统肿瘤的治疗。

尽管具有显著临床疗效，但ICIs可引起各种免疫相关不良事件(irAEs)，限制了其在部分患者中的应用。ICIs可影响机体对自身抗原的耐受性，导致自身抗体的形成，这些抗体进而可能参与不同器官的irAEs发生。ICIs还可以解放T细胞，进而增加炎症细胞因子的产生，如干扰素-γ和肿瘤坏死因子，这些都可能导致过度的非肿瘤炎症和自身免疫反应。大多数irAEs，往往是温和的且有自我限制性，但在少数严重的病例(3级或4级)可能发生危及生命的安全事件。

尽管越来越多的证据表明，在某些种类癌症中，ICIs毒性和临床效益之间存在潜在联系，但这之间的具体关系仍有待确认。鉴于ICIs在许多瘤种的广泛应用，上个月发表的一篇荟萃分析系统地回顾和分析了相关文献，以确定使用ICIs后irAEs的发生及严重程度是否与所有恶性实体瘤的临床预后相关。

研究方法

检索2000年1月1日至2020年3月14日期间发表在Embase和PubMed上评估irAEs与治疗疗效关系的相关研究。由四位独立工作的研究人员按统一标准进行筛选。关注的结局指标包括:irAEs发生率、客观缓解率(ORR)、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)，本研究还收集了关于中位年龄、性别、肿瘤部位、治疗方式、3级或更高级别毒性和毒性类型的信息。

如果研究包括多种肿瘤的评估，并提供单病种的OS、PFS和ORR，则提取并单独列出该瘤种数据；如果仅提供综合结果，则以肿瘤类别不可知的方式进行评估。使用RevMan软件5.3版本对研究数据进行处理及分析。

结果

入选研究

在去除重复内容后，初步检索共发现3384条相关信息。第一阶段筛选后剩余131项潜在相关研究，第二阶段因数据不全等原因排除80项研究。最终共51项研究满足入选标准。纳入的51项研究的样本量范围为15—1019例患者(中位数n=105)。有7项研究包含了多个瘤种。肿瘤类型特定研究包括18项晚期黑色素瘤、19项肺癌、4项肾细胞癌、1项尿路上皮癌、2项头颈部癌和1项胃肠癌研究，研究药物包括各种ICIs。在研究设计方面，51项研究中有49项为回顾性研究，两项研究在设计上具有前瞻性。

黑色素瘤

在纳入的18项研究中，7项报告了OS数据，4项报告了PFS数据，9项报告了ORR数据。其中17项研究是回顾性的，样本量范围为从15到1019例。所有研究中报告的患者都是IV期或局部晚期黑色素瘤患者。在报告ORR数据的研究中(n=1301)，irAE+患者和irAE-患者的加权平均ORR分别为37.67%(95%CI 32.8-42.5)和23.44%(95%CI 17.8-29.1)。

在3项纳入统计的报告了PFS的研究(n=143)中，irAE+和irAE-患者的加权平均PFS分别为17.61个月(95%CI 10.1-25.1)和2.23个月(95%CI 1.77-2.68)。在提供HR数据的研究中，mPFS的HR为0.51(n=1,736,95%CI0.42-0.63,p<0.00001)。

有7项研究评估了irAE+患者和irAE-患者的OS，在1474名晚期或转移性黑色素瘤患者中，任何级别的irAEs+患者的加权平均OS为15.24个月(95%CI 9.95-20.5)，而irAEs-患者的加权平均OS为8.94个月(95%CI 7.76-10.1)。在提供HR数据的研究中，mOS的HR为0.46(n=640,CI0.35-0.62,p<0.00001)。

表1：评估ICI治疗晚期黑色素瘤的疗效与irAE关系的研究。irAE=免疫相关不良事件。OS=总生存期。PFS=无进展生存期。ORR=客观缓解率。“-”表示数据未在原始研究中报告。

图1：森林图(a)晚期黑色素瘤患者发生irAEs和未发生irAEs的PFS。b)晚期黑色素瘤患者发生irAEs和未发生irAEs的OS。(c)晚期非小细胞肺癌患者发生irAEs和未发生irAEs的PFS。(d)在晚期非小细胞肺癌患者发生irAEs和未发生irAEs的OS。

晚期非小细胞肺癌

有19项研究评估了用ICIs治疗的晚期NSCLC的irAEs，8项研究提供了OS数据，9项研究提供了PFS数据，10项研究报告了ORR数据。结果显示irAE+患者与irAE-患者的加权平均ORR分别为41.49%(95%CI 36.5-46.5)和18.01%(95%CI 13.5-22.6)。在9项报告PFS数据的研究中，共有2117例晚期NSCLC患者接受了nivolumab(n=1663)、pembrolizumab(n=279)或atezolizumab(n=18)治疗。

任何类型或级别的irAE+和irAE-患者加权平均PFS分别为8.97和3.06个月(95%CI 2.4-3.72)，PFS的合并HR(9项研究，n=1575)为0.46(95%CI 0.39-0.54,p<0.00001,I2=8%)。在8项报告OS数据的研究中，任何类型或级别的irAEs+和irAEa-患者加权平均OS分别为19.07个月(95%CI 14.3-23.8)对比7.45个月(95%CI 5.34-9.56)。

合并HR(6项研究，n=1085)为0.40(95%CI0.330.48,p<0.00001,I2=0%)。

表2：评估ICI治疗晚期NSCLC的疗效与irAE关系的研究。irAE=免疫相关不良事件。OS=总生存期。PFS=无进展生存期。ORR=客观缓解率。“-”表示数据未在原始研究中报告。

肾细胞癌、尿路上皮癌、头颈癌、消化道肿瘤

一项回顾性研究检测了体重指数(BMI)、irAEs和基因表达作为潜在生物标志物与RCC耐药和预后的关系。在接受pembrolizumab、nivolumab或atezolizumab治疗的90例患者中，26.7%(24例)发生了irAEs。irAE+组和irAE-组中位PFS分别为20.52个月和10.13个月(HR0.42,95%CI 0.17-0.99,p=0.04)，这些患者对治疗没有主要耐药性。

然而，中位OS(28.73vs30.67个月)没有明显差异(HR0.80,95% CI 0.20-3.19,p=0.75)。Topolian等人还提供了转移性RCC患者的亚组数据，在irAE+和irAE-患者中ORR分别为34.5%和0%，OS分别为31个月和4.5个月。Elias等人研究了90例采用各种ICIs治疗的转移性RCC患者，irAE+和irAE-患者的中位OS分别为35.9个月和26.5个月，HR为0.376(95%CI 0.179-0.792;p=0.010)。

Shabto等人报道了PD-1单抗治疗转移性尿路上皮癌患者时irAEs+对比irAEs-的ORR分别为33.0%和8%，进而在15个月的中位随访中，100%的irAE+患者存活，相比之下，38%的irAE-患者存活。Foster等人报道PD-1单抗治疗转移性头颈癌患者(n=114)时irAEs+对比irAEs-的ORR分别为30.6%和12.3%(p=0.02)，中位OS分别为12.5个月和6.8个月(p=0.007)，中位PFS分别为6.9个月和2.1个月(p=0.0004)。

Das等人纳入了高度微卫星不稳定性(MSI-H)的结直肠癌、肝细胞癌和胃/胃食管交界癌患者。治疗期间39.3%的患者发生了irAEs，irAE+和irAE-患者的中位PFS分别为32.4和4.8个月，中位OS分别为32.4个月和8.5个月。

综合研究

7项研究涉及多个瘤种，Min-Lee等人研究只评估了皮炎，而Kostine等人回顾了风湿性不良事件。总体而言，irAEs+患者的加权平均ORR为75.99%，而irAEs-患者为28.41%。Shafqat等人的研究包括49例非小细胞肺癌、43例黑色素瘤、30例肾细胞癌、4例尿路上皮癌、19例头颈部癌和12例其他癌症且使用了多种ICIs。最终157例患者中，45例(28.7%)出现了任何级别的irAEs。

irAE+对比irAE-患者的PFS为24.4和4.2个月。Fujii等人的回顾性分析是唯一提供OS数据的研究，290名患者包括非小细胞肺癌、肾癌、结直肠癌、肉瘤、黑素瘤等，98例(34%)患者报告了任何级别的irAE，15例(5.2%)患者出现3级或4级毒性反应，这些患者对比irAE-患者，OS分别为15个月和8个月。

表3：评估ICI治疗多种癌症疗效与irAE关系的综合研究。

毒性反应等级

一项对290例接受ICIs治疗的晚期癌症患者的回顾性研究表明，出现3级或更高等级毒性的患者对比低级别毒性反应患者有更高的ORR(25%VS6%)和更长的PFS(30周vs10周)，同样的趋势也存在于OS中。

Judd等人研究了nivolumab或atezolizumab在非黑色素瘤晚期恶性肿瘤中的应用，结果160例患者中，64例(40%)出现任何级别的irAEs。irAEs-、1级或2级、3级或4级患者的ORR分别为14%、32%和20%。由于毒性反应级别较高的患者病情较重且可能危及生命，因此对这部分患者的疗效评估存在困难。

毒性反应类型

消化道毒性反应：Abu-Sbeih等人在接受ICIs治疗的转移性黑瘤患者中进行了一项大型回顾性研究，评估GI-irAEs发生率及其与预后的相关性。346名患者中有173名患有腹泻或结肠炎(50%)，79例为3级或4级腹泻，44例为3级或4级结肠炎。任何级别的GI-irAEs均与OS、PFS改善相关且使用免疫抑制治疗GI-irAE不影响OS。发生胰腺毒性的患者预后更差，而在发生肝毒性的患者中没有观察到和预后的相关性。

风湿性毒性反应：Kostine等人专门研究了所有瘤种和所有ICI药物的风湿性副作用及其对ORR的影响。在524名患者中，6.6%的患者发生了风湿性毒性反应，该部分患者的ORR显著高于无风湿性毒性的患者(85.7%vs35.3%)。亚组分析证实不论瘤种如何，ORR均有改善。

皮肤毒性：另一项回顾性研究显示只有皮疹和白癜风与OS改善显著相关。然而Fujisawa等人研究显示，晚期黑色素瘤患者在使用ICIs治疗后发生皮肤毒性的患者死亡率更高。这与其他几项研究的结果相反。

内分泌毒性：Osorio等人的小型回顾性研究，对48例接受ICIs的NSCLC患者进行了免疫相关甲状腺毒性评估，结果发现出现甲状腺功能障碍和未出现甲状腺功能障碍的患者OS分别为40个月和14个月。Fujisawa等人研究显示也内分泌毒性(甲状腺和垂体)与OS改善显著相关。

肺毒性：Fujimoto等人的回顾性多中心队列研究显示，所有级别肺炎发生率为10%。与未发生肺炎的患者相比，发生肺炎的患者有更高的缓解率(37%对18%)，然而两组之间的PFS无显著差异。

发热：Teraoke等人表明，在使用nivolumab治疗的晚期NSCLC中，发热与较长PFS趋势和ORR改善相关。

PD-L1表达水平和免疫检查点抑制剂类型

本系统回顾无法评估PD-L1表达与irAEs之间的关系，因为很少有研究包含所需数据。无论是靶向CTLA-4还是PD1/L-1的治疗，基于irAE的结果都是相似的。

讨论

自使用ICIs治疗恶性肿瘤以来，确定能反映ICIs疗效的可靠生物标志物一直是深入研究的重点。免疫治疗的的期临床观察提示了irAEs和高应答率及患者生存之间的潜在联系。本项荟萃分析回顾了许多关于irAEs和ICIs疗效之间关系的研究。

因为适应症的获批时间有先后，本分析所涉及的大部分数据都与ICIs在晚期/转移性黑色素瘤和NSCLC中的应用有关。然而也有研究关注其他瘤种，包括肾细胞癌、尿路上皮癌、头颈部鳞状细胞癌等。在符合纳入标准的51项研究中，Ascierto等人的研究是唯一一项未显示irAEs与疗效相关的研究，同时这也是本综述中样本量最大的研究(n=833)。其余的研究均显示，与未发生irAEs的患者相比，发生irAEs的患者在PFS、OS和ORRs方面有显著改善。

这些改善与瘤种和使用的ICI药物种类无关。在出现3级或更高等级毒性反应的患者中，OS延长缺乏统计学意义可能是由于更高毒性可导致死亡率增加。

本分析有几个不可避免的局限性。首先，几乎所有收集的数据都来自回顾性研究，导致了信息偏倚。其次，研究人群的异质性广泛的。第三，研究严重偏向于晚期/转移性黑色素瘤和非小细胞肺癌患者。最后，只有极少数患者接受了抗CTLA-4或抗PD-L1治疗，因此很难将研究结果外推。

结论

中度或重度的irAEs的出现可能作为患者对ICIs治疗响应的替代标记，这种相关性使监测这些副作用变得至关重要。由于多数副作用可以通过适当使用类固醇激素得到有效治疗，确保发生irAEs的患者得到及时处理可减少因不良事件导致的停药。

随着ICIs的使用范围继续扩大，为了在最大限度延长治疗时间的同时最大程度地减少患者的毒性反应，早期发现和管理这些irAEs将变得更加重要。我们尚需前瞻性的研究来验证新的生物标志物并将其应用于临床实践。

参考文献

1. Hussaini S, Chehade R, Boldt RG, Raphael J,Blanchette P, Maleki Vareki S, Fernandes R. Association between immune-relatedside effects and efficacy and benefit of immune checkpoint inhibitors - Asystematic review and meta-analysis. Cancer Treat Rev. 2020 Dec 3;92:102134.doi: 10.1016/j.ctrv.2020.102134. Epub ahead of print. PMID: 33302134.