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免疫相关副作用与免疫检查点抑制剂疗效和获益之间的关系--一项系统综述和荟萃分析

NO.5

2021-10-27 来源 : VIP说

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免疫检查点抑制剂(ICIs)免疫疗法改变了多种实体瘤的治疗模式，提高了晚期或转移性癌症患者的生存率。ICIs已被广泛用于治疗转移性实体瘤和血液恶性肿瘤。ICIs具有较好的临床疗效，但ICIs引起的各种免疫相关的不良事件（irAE），限制了其在许多患者中的使用。

已有部分证据表明某些癌症类型中irAE与临床获益之间存在潜在的相关性，但仍不明确。部分回顾性研究证明了irAE与反应率、治疗失败时间和生存率之间的关系。因此指示ICIs疗效和毒性的生物标志物，可能有助于指导临床治疗。

2021年1月发表在《Cancer Treatment Review》上的文章研究了癌症患者接受ICI治疗后发生irAE与临床疗效的相关性，并探讨在不同肿瘤类型中irAE与疗效的差异。

试验设计

本文采用了人群-干预-比较-结果的研究设计框架来构建研究问题及其相应的文献检索。针对人群为晚期实体瘤患者，干预措施是使用免疫疗法（ICI药物为抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体和CTLA-4抗体）进行治疗，采集信息为不良反应发生率以及发生或不发生irAE人群的ORR、PFS、OS数据。检索了截至2020年3月14日出版的EMbase和PubMed中寻找相关文献。

研究结果

最终在EMbase和Pubmed数据库中筛选出51项研究并纳入分析。纳入的51项研究的样本量从15到1019名患者不等 (中位数n = 105)。纳入的文献包括晚期黑色素瘤 (n = 18)、肺癌 (n = 19)、肾癌 (n = 4)、尿路上皮癌 (n = 1)、头颈癌 (n = 2)和胃肠道癌 (n = 1)。研究中涉及的药物有nivolumab (n = 11)、pembrolizumab (n = 3)、ipilimumab联合nivolumab (n = 1)、其他 (n = 1)，而其余研究包括各种ICI药物 (n = 24)。

纳入分析的51项研究中有49项是回顾性的。其中两项研究是前瞻性的。42项研究提供了至少一项或多项ORR、PFS和OS数据，8项研究提供了HR和图表数据。所有51项研究都报告了任何级别的irAE发病率。13项研究关于个体或器官特异性不良反应。在观察到任意级别毒性的研究中，任意级别irAE的平均发生率为46.5%。

黑色素瘤

在纳入的18项研究中，其中有17项是回顾性研究，这18项研究中报告的患者群体均为IV期或局部晚期黑色素瘤患者。见表1

汇总的ORR数据(n = 1301)中，发生免疫相关不良反应（irAE +）与不发生免疫相关不良反应（irAE-）的黑色素瘤患者的加权平均值ORR分别为37.67% (95% CI 32.8 - 42.5)和23.44% (95% CI 17.8 - 29.1)。

在报告的PFS数据(n = 143)中，irAE +与irAE-黑色素瘤患者的加权平均值PFS为17.61个月(95% CI 10.1 - 25.1)和2.23个月(95%CI 1.77 - 2.68)。HR为0.51 (n = 1736, CI 0.42–0.63，p < 0.00001)(见图1a)。腹泻和发烧是最常见的副作用。

在报告的OS数据（n=1474）中，irAE +与irAE-黑色素瘤患者的加权平均值OS为15.24个月(95% CI 9.95 - 20.5)和8.94个月(95%CI 7.76 – 10.1)。HR为0.46 (n = 640, CI 0.35-0.62，p < 0.00001)(见图1b)。腹泻和皮疹是最常见的副作用。

▼ 表1

▼ 图1a和1b

非小细胞肺癌

在纳入的19项研究中，其中有18项是回顾性研究，其中8项提供了OS数据，9项提供了PFS数据，10项提供了ORR数据。这19项研究中均使用了nivolumab。见表2

▼ 表2

数据分析表明9项报告OS数据的研究中，共有1817名晚期非小细胞肺癌患者接受了ICIs治疗，其中nivolumab(n = 1633)、pembrolizumab(n = 166)或atezolizumab(n = 18)。irAE+患者与irAE-患者的加权平均值ORR分别为41.49% (95% CI 36.5 - 46.5)和18.01% (95% CI 13.5 - 22.6)。

汇总的PFS数据(n =1947)中，irAE +患者与irAE-患者的加权平均值PFS为8.97个月(95% CI 7.14 – 10.8)和3.06个月(95%CI 2.4 – 3.72)。HR为0.46 (n = 1575, CI 0.39–0.54，p < 0.00001)(见图1c)。

汇总的OS数据（n=1347）中，irAE +患者与irAE-患者的加权平均值OS为19.07个月(95% CI 14.3 - 23.8)和7.45个月(95% CI 5.34 – 9.56)。HR为0.40 (n = 1085, CI 0.33-0.48，p < 0.00001)(见图1d)。

▼ 图1c和1d

不良反应级别

不良反应级别与临床获益之间也存在一定的联系。一项回顾性研究中对290名接受ICIs治疗的晚期癌症患者的数据进行分析1，其中≥3级不良反应的患者与发生＜3级不良反应患者相比有更高的ORR(25% vs 6%；p = 0.039)和更长的mTTP(30周 vs 10周；p = 0.0040)，同时发现OS（15个月 vs 8个月）也有延长的趋势，(HR= 0.6，95%CI 0.3-1.2，p = 0.10)。

在Farolfi等人发表的回顾性研究中（n=30），比较了晚期黑色素瘤患者使用ipilimumab治疗后发生1/2级或3/4级不良反应患者的疾病进展时间(TTP)和OS结果2。30名患者中有8名出现3/4级毒性，14名出现1/2级毒性。结果表明发生3/4级不良反应的患者与1/2级不良反应患者相比TTP (9个月vs 3个月，p = 0.02)和OS(31个月 vs 4个月，p = 0.010)均有显著改善。

Judd等人的研究报道了pembrolizumab或nivolumab在非黑色素瘤晚期恶性肿瘤中的应用，包括非小细胞肺癌(n = 81)、肾细胞癌(n = 43)、头颈鳞状细胞癌 (n = 23)、尿路上皮癌(n = 20)和其他疾病部位(n = 3)[3]。在160名患者中，有64名(40%)出现了任意级别的irAEs。在irAE-、1/2级irAE和3/4级irAE中ORR分别为14%、32%和20%（p=0.09）。

讨论

现有的大量临床数据指向了irAEs和患者有效率及生存率之间的潜在联系。本研究汇总了许多回顾性研究，评估了irAE和ICIs疗效之间的关系。综述报告的大部分数据与在晚期/转移性黑色素瘤和非小细胞肺癌中使用ICIs有关。在纳入分析的51项研究中，Ascierto等人的回顾性研究是唯一一项未显示irAEs与治疗效果之间相关性的研究4。

其他研究显示，与没有发生irAEs的患者相比，发生irAEs的患者的PFS、OS和ORR均有显著改善。在3级或更高毒性的患者中，可能更高级别毒性导致的死亡率增加从而未观察到OS显著获益。

同时本研究也存在一定局限性。首先，几乎所有收集的数据都来自回顾性研究而不是前瞻性临床试验，这导致了信息偏倚。其次，研究和人群异质性广泛。许多研究没有提供95%置信区间用于对OS和PFS的汇总值进行荟萃分析。第三，研究人群严重偏向于晚期或转移性黑色素瘤和非小细胞肺癌患者。

结论

自身免疫与irAEs和检查点抑制剂的抗肿瘤作用之间似乎有密切的联系。随着ICIs的使用不断扩大，为了最大限度地延长免疫治疗时间，降低对患者的毒性，早期监测和管理这些irAEs变得更加重要。因此需要前瞻性研究验证新的生物标志物，并将其纳入临床实践。生物组学的发展会带来更个性化的分析免疫相关毒性，并有助于临床决策。

参考文献

1. Fujii T, Colen RR, Bilen MA, et al. Incidence ofimmune-related adverse events and its association with treatment outcomes: theMD Anderson Cancer Center experience. Invest New Drugs 2018;36(4):638–46.

2. Farolfi A, Ridolfi L, Guidoboni M, et al.Ipilimumab in advanced melanoma: reports of long-lasting responses. MelanomaRes 2012;22(3):263–70.

3. Judd J, Zibelman M, Handorf E, et al.Immune-related adverse events as a biomarker in non-melanoma patients treatedwith programmed cell death 1 inhibitors. Oncologist 2017;22(10):1232–7.

4. Ascierto PA, Simeone E, Sileni VC, et al. Clinicalexperience with ipilimumab 3 mg/ kg: real-world efficacy and safety data froman expanded access programme cohort. J Transl Med. 2014;12:116.

5. Hussaini S, Chehade R, Boldt RG, et al. Associationbetween immune-related side effects and efficacy and benefit of immunecheckpoint inhibitors - A systematic review and meta-analysis. Cancer TreatRev. 2021; 92: 102134.