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IL-2重回战场， NKTR-214牵手PD-1抗体初见曙光

免疫基础

2021-11-02 来源 : VIP说

1823 0

前

言

毫无疑问，以抗PD-1单抗为代表的免疫检查点抑制剂为癌症治疗带来了革命性的变化，然而，针对大部分实体肿瘤，免疫单药治疗的有效率偏低，仅有20%-30%，因此，需要寻找可以与抑制免疫检查点起到互补或协同作用的“黄金搭档”，以提高免疫治疗的效果，改善更多患者的预后和长期生存。

早在免疫检查点抑制剂发现之前，细胞因子信号通路，特别是白介素2（IL-2），是肿瘤免疫学中最早的研究重点之一，而人类重组IL-2，Aldesleukin，是第一个被批准用于肿瘤治疗的细胞因子。但其半衰期短，治疗窗窄，毒副作用大，而且IL-2除了可以刺激杀伤性的免疫细胞增殖还可以刺激调节性T细胞（Tregs）增殖，Tregs抑制免疫反应，中和了抗肿瘤免疫效应，因此限制了其在临床的广泛应用。那有没有可能通过定向改造，达到只刺激CD8+T细胞和NK细胞增殖而不会干扰到调节性T细胞的目的呢？

NKTR-214就是解决这个问题的钥匙。它是由美国Nektar公司开发的一种针对CD122（IL-2Rβ）抗原的偏向型激动剂，在正常的IL-2分子上添加了6个聚乙二醇（PEG）进行修饰，活化状态下可形成2-PEG和1-PEG两种形式，2-PEG形式的IL-2可以与CD8+T细胞和NK细胞表面的受体结合，刺激免疫细胞的增殖，1-PEG形式的IL-2并不与调节性T细胞表面的受体结合，从而不增加调节性T细胞增殖。

NKTR-214单药已被证明能够诱导CD4+和CD8+ T细胞，及血液和肿瘤微环境中的NK细胞的增殖和激活，包括这些细胞上PD-1表达的上调，与此同时调节性T细胞（Tregs）数量则无明显变化，这表明它可能会增强免疫检查点抑制剂的疗效。在RP2D剂量0.006 mg/kg下，NKTR-214每3周单药治疗的耐受性良好，且与已获批的免疫检查点抑制剂的毒性谱不重合。

由MD安德森癌症中心Adi Diab教授等人牵头开展的，探索NKTR-214联合Nivolumab的安全性和有效性的I/II期研究，剂量递增结果近期发表在《Cancer Discovery》杂志上（IF 24.4）。

研

究方法

这是一项NKTR-214联合Nivolumab用于晚期或转移性实体瘤的多中心、非随机、开放标签研究（NCT02983045;PIVOT-02），包括I期剂量递增部分和II期剂量扩增两部分。

I期剂量递增阶段共入组了38例黑色素瘤、肾癌和非小细胞肺癌的受试者，主要目的是评估安全性和耐受性，确定MTD和/或RP2D，并评估RP2D下的客观缓解率（ORR）（RECIST v1.1）。次要目的包括进一步评价疗效，如疾病控制率（DCR）和缓解持续时间（DOR）。探索性目标包括评估外周血和肿瘤中的免疫学活性以及肿瘤PD-L1表达与疗效的关系。

研

究结果

安全性

总的来说，患者在治疗过程中出现的≥3级TRAE是可管理的，并且通常可逆。

38例患者中，最常见的TRAE（发生在≥40％的患者中）包括流感样症状（86.8％），皮疹（78.9％），疲劳（73.7％），瘙痒（52.6％），关节痛（47.4％），食欲下降（42.1％）和头痛（42.1％）。8例患者发生了≥3级TRAE（21.1％），12例（31.6％）观察到与研究药物相关的免疫介导的不良事件（imAE）。

作为IL2信号传导通路被激活的标志的嗜酸性粒细胞计数升高，在大多数患者中都可以观察到，且随着治疗时间的延长，这种升高更加明显，但未出现高嗜酸性粒细胞综合征的不良事件。细胞因子相关症状(如流感样症状、皮疹、瘙痒或低血压)主要发生在第1周期和第2周期，并随着治疗周期的延长而显著减轻，无治疗相关死亡事件发生。

疗效

在可评估的37例受试者中，中位随访时间18个月，中位治疗时间13.3个月。总客观缓解率为59.5％（22/37），其中7人完全缓解（18.9％），疾病控制率83.8%（31/37），中位缓解时间尚未达到。24例接受RP2D剂量治疗的可评估受试者ORR为66.7% (95% CI44.7%-84.4%, 16/24), DCR为83.3% (20/24)，患者靶病灶较基线缩小的中位值为67.6%。而且无论基线PD-L1状态和肿瘤浸润淋巴细胞的基线水平如何，均观察到疗效，随时间推移，缓解继续加深。

免疫学活性

NKTR-214联合Nivolumab治疗后，增加了外周血免疫细胞的增殖和活化，CD4+、CD8+和NK细胞的绝对数量显著增加（图A-D），增殖的CD4+T细胞中CTLA4表达显著升高（图E），与基线相比，治疗后第8天血液中Treg的百分比明显增加（图F）。

NKTR-214联合Nivolumab治疗显著改变了218个基因的表达水平，导致197个基因上调和21个基因下调（图A）

上调的基因包括与T细胞信号转导相关的基因（图B），T细胞活化和共抑制分子相关的基因，包括编码PD-1的PDCD1基因（图C）和细胞毒性效应基因（图D）。一些免疫NK细胞基因也显着上调（图E）。

治疗后CD8 +和Th1相关基因上调（CD8A，CD8B，EOMES，TBX21，IFNG和CXCR3；P≤0.05；图F），而大多数与炎性细胞通路相关的基因（Th2 / Th17）在治疗期间的肿瘤活检中仍无法计量（IL17A，IL4和GATA3）或没有增加（RORC）（图G）。

联合方案介导多种细胞通路的上调（图H），特别是与T细胞功能有关的通路。细胞类型分析表明，联合治疗后CD45+淋巴细胞、CD8+ T细胞、巨噬细胞和细胞毒性细胞相关基因表达增强，但B细胞和中性粒细胞无增强。

在接受一个周期的治疗后，多重免疫荧光显示同一病灶内的T细胞浸润增强，这与肿瘤和外周活化的T细胞增加互补。治疗前和治疗中的活检显示（黑色素瘤和肾癌各1例），CD3 + T细胞、CD8 + T细胞、CD8+PD-L1+T细胞增加，同时恶性肿瘤细胞减少（图A和B）。

基线PD-L1表达、CD8 + T细胞水平和疗效之间无明确的相关性（图C）。

流式细胞试验显示，CD8 + TILs在治疗中显着增加（平均3.9倍；图D）。不同于治疗中外周血Treg增加，肿瘤细胞中Treg保持较低的水平（图D）。在不增加肿瘤内Treg的情况下，CD8+/ Treg比率在治疗期间显著增加（平均4.2倍；图D）。

治疗前和治疗中样本的T细胞受体（TCR）测序显示，联合治疗使肿瘤内T细胞浸润增加（图E）。尽管样本量较小，但在联合治疗有应答的患者（n=5；P=0.01）中，T细胞浸润百分比的变化很显著，然而在无应答的患者（n=7；图E）中则无明显改变。此外，有应答患者（CR或PR）与无应答患者（稳定疾病（SD）或PD）相比，肿瘤微环境中的克隆性有增加的趋势 (图E)。

此外，近期多篇发表在《Nature》杂志的文章锁定了B细胞在机体抗肿瘤免疫中的重要作用。提出B细胞浸润以及三级淋巴结构的形成可能与患者对免疫治疗的反应呈正相关。

在该研究中，作者评估了NKTR-214联合Nivolumab对肿瘤样本中B细胞的作用。结果显示，联合方案不会诱导肿瘤内B细胞（无论是有应答还是无应答患者）数量的增加，并且基线的B细胞百分比在小样本量的研究中不能预测临床应答。

结

语

综上所述，该研究探索了NKTR-214联合Nivolumab可应用的RP2D，以推进未来的进一步研究。联合方案安全性良好，没有重叠的AE发生，无患者因治疗相关不良事件死亡或停止治疗。

而且联合方案的imAE发生率（31.6%）低于Nivolumab单药（50.3%）,可能是因为NKTR-214抑制了肿瘤中与抗PD-1和抗CTLA4治疗引起imAE相关的炎症标记物Th17和Th2的上调，同时NKTR-214诱导的Th1-CD8+T细胞/Th17平衡可能有助于降低与Nivolumab联合应用时imAE的发生。

联合方案与Nivolumab单药的历史数据相比，获得了令人鼓舞的ORRs，且与基线PD-L1状态无关。此外，联合治疗方案增加了肿瘤内CD8+T细胞的浸润及PD-L1基因的表达，提示NKTR-214可能改变血液和肿瘤微环境，增强阻断PD-1诱导的CD8+T细胞介导的肿瘤破坏，而与PD-1抗体已建立的疗效预测因子无关。

本研究强调了细胞因子对肿瘤T细胞免疫的重要性，以及优化的细胞因子疗法联合免疫检查点抑制剂治疗的潜力。基于以上惊艳的临床结果，FDA已授予NKTR-214联合Opdivo的组合疗法突破性疗法认定，用于治疗初治无法切除或转移性黑色素瘤患者。

NKTR-214联合Nivolumab初战告捷，为了使更多的患者能持续获益，联合方案在其他瘤种中也正在进行探索，包括乳腺癌、尿路上皮癌和结直肠癌。期待能给我们带来更多的惊喜。

参考文献

1. Diab A, Tannir NM, Bentebibel SE, et al.Bempegaldesleukin (NKTR-214) plus Nivolumab in Patients with Advanced Solid Tumors:Phase I Dose-Escalation Study of Safety, Efficacy, and Immune Activation(PIVOT-02).Cancer Discov. 2020. Online ahead of print.doi:10.1158/2159-8290.CD-19-1510.

2. Doberstein SK. Bempegaldesleukin(NKTR-214): a CD-122-biased IL-2 receptor agonist for cancer immunotherapy.Expert Opin BiolTher. 2019;19(12):1223-1228.

3. DiabA, Tannir NM, Cho2 D, et al. Pivot-02: Preliminary safety, efficacy andbiomarker results from dose escalation of the Phase 1/2 study of CD-122-biasedagonist NKTR-214 plus nivolumab in patients with locally advanced/metastaticmelanoma, renal cell carcinoma and non-small cell lung cancer. SITC 2017. (www.nektar.com/application/files/8115/1042/7902/SITC2017_-Oral_Session_207_-_PIVOT-02_-_Adi_Diab-preso.pdf)