在这篇文章中，你可以：

1.了解NMPA对于irAE定义的建议

2.了解irAE判定的医学考虑及判定流程

3.了解说明书呈现irAE的要求及特殊情形的考虑

随着越来越多免疫治疗在全球的获批，以及新的免疫靶点药物研发百花齐放，对于免疫相关不良反应的判定、安全性信息的汇总呈现形式亟待规范。

本周五，NMPA颁布了关于公开征求《抗肿瘤治疗的免疫相关不良事件评价指导原则（征求意见稿）》意见的通知。

一起来看监管机构对于irAE的定义、判定和安全性信息撰写的建议吧。

以上是指导原则对于irAE的定义，需注意的是：

由免疫机制介导：虽然称为免疫相关“不良事件” ，但 irAE 实际是经过相关性判定后、 由免疫机制介导的 “不良反应”。

是ADR的子集：irAE基于标准 MedDRA 术语，是 AE、TEAE和 ADR 的子集。

irAE与AE,TEAE,ADR的关系

NMPA建议采用irAE定义：

不同临床试验对于免疫相关事件存在多种定义，如imAE、irADR、AESI等:

NMPA推荐使用irAE， 如使用imAE，irADR，AESI，需要申办方明确定义、使用场景及其与irAE的异同。

何为免疫机制相关？以PD1/PDL1和CTLA4为例，这里引用NEJM和Nature Reviews关于irAE产生机制的介绍：

irAE产生的机制

irAE免疫机制可包括：

1.T细胞对肿瘤和正常组织共同携带抗原的活性增强

2.已存在的自身抗体的水平升高（如甲状腺）

3.炎症细胞因子的水平升高

4.补体介导的炎症反应增强（CTLA4结合表达抗原的正常组织，如垂体）

PD1/PDL1抑制剂：可导致调节性T细胞（Treg)的存活和抑制功能下降，并且增加细胞因子的产生等。

CTLA4抑制剂：可诱发多种细胞改变，如T细胞活化和增殖、CD4+CD25+Treg存活受损和T17辅助细胞（Th17）数量增加。此外还可诱发抗肿瘤T细胞和正常细胞上抗原间的交叉反应和自身抗体的产生。

PD1/PDL1和CTLA4以外，如CD47、OX40等免疫靶点有其特有的irAE机制，需要结合靶点及药物特点考量。

这里介绍的是对于irAE评价的一般考虑。具体诊疗处理，可以参考研究方案以及NCCN、CSCO指南等对不同器官的毒性管理的诊疗建议。

irAE的特征：

• 可累及全身：通常为全身性反应，可累及多个器官/系统

• 剂量反应可能不明确：部分低剂量也可能导致严重 irAE

• 发生时间多样： 部分在用药后较快发生并迅速加重（如CRS）； 部分具有迟滞效应；部分在停药后发生并持续加重

• 部分 irAE 的发生率极低：需大样本和长时间访视才能暴露

• 不同靶点可具有相似特征： 相似的irAE特点

irAE判定的特别考虑：

判定相关性的考量，可以参考前文 临床试验不良事件的相关性判定。

除了时序性、一致性、生物梯度和特异性考虑以外，还可以依据Hill准则，结合药理/毒理研究(合理性)，同类药物不良反应（类比）来判定。

结合irAE免疫机制特征，还需考虑以下10个因素：

因此，了解药物的作用机制、全面的信息收集、完善的临床检查、观察治疗反应等， 都对于irAE判定具有重要的价值。

针对irAE的判定流程，指导原则提出了3种irAE的总体判定流程：

1. 申办方在研究者判定基础上评价汇总

申办方在研究者判定的基础上，基于在既往试验经验，再次进行相关性判定

2. AE中通过预设流程筛选判定irAE

在汇总所有AE的基础上通过预设流程，从AE中筛选并判定 irAE

3. 验证的医学逻辑，进行计算机程序判定

采用经过验证的预设医学逻辑进行计算机程序判定（预设医学逻辑需考虑科学性、 严谨性和全面性，并经过充分验证）

申办方判定：判定人员应具备医学资质和判定经验，推荐多学科判定模式

4-5级irAE建议逐例判定：建议多学科机制逐例判定，发挥研究者作用

研究资料同时呈现研究者和申办方irAE判定结果：

1.研究者是首个判定主体，评价结果有重要价值

2.建议同时呈现研究者和申办方判定结果

3.对4-5级判定不一致病例建议有合理的分析解释

说明书呈现内容：

说明书呈现经申办方判断、技术审评部门核定后确认与药物相关的不良反应。

重要器官/系统的 irAE 信息：包括发生率较高的 irAE，以及发生率低但可导致严重后果的irAE。

系统呈现irAE建议涵盖如下因素：

明确需激素等免疫抑制剂（或内分泌替代）治疗的比例及转归；

建议可包括同类上市产品的irAE: 对同靶点产品已报告的严重、罕见、需特别关注的irAE建议在说明书中呈现，以充分提醒用药风险。

 2   特殊情形

1. 对照设计：不建议呈现对照组为安慰剂或非免疫治疗药物/疗法的irAE

2. 单独呈现交叉人群的 irAE：因试验组和对照组交叉人群免疫方案和暴露时间不同，建议单独呈现

3. 免疫联合治疗：

相似特征：对联合与单药治疗具有相似的 irAE 特征，不过度强调与某一目标药物的相关性

显著不同特征：对联合与单药治疗具有显著不同的irAE特征，建议尽可能明确irAE与单药的相关性

今天介绍了新颁布的指导原则（征求意见稿）对于irAE定义、判定及说明书撰写的建议：

1. irAE定义为免疫机制介导的药物不良反应，是ADR的子集，并介绍了PD1/PDL1和CTLA4抑制剂irAE的产生机制。

2.irAE判定需结合irAE的特征，在一般相关性判定基础上，进一步考虑免疫治疗的10个因素，注意药物作用机制、全面的信息收集、完善的临床检查、观察治疗反应。

3.介绍了说明书中安全性信息的撰写，呈现irAE需要涵盖的内容，以及对于特殊情况：安慰剂/非免疫治疗对照、交叉设计、免疫联合治疗的考量。

参考文献:

1. Postow MA et al. Immune-Related Adverse Events Associated with Immune Checkpoint Blockade. N Engl J Med. 2018 Jan 11;

2. Ramos-Casals et al. Immune-related adverse events of checkpoint inhibitors. Nat Rev Dis Primers 6, 38 (2020). 

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