临床综述 l 2022 l 非校对版

新冠病毒感染

对内分泌系统的影响

（专业版）

编译：陈康

摘要

2019年冠状病毒病(新冠肺炎)疫情继续对全球医疗保健系统产生重大影响，造成毁灭性的死亡和发病。随着事件来到2022年，对这种新型呼吸道病毒认识也逐渐加深，人们越来越清楚地认识到，它的作用超出了呼吸系统的范围。引起新冠肺炎的冠状病毒，在需要跨膜丝氨酸蛋白酶2 (TMPRSS2)蛋白的过程中，通过血管紧张素转换酶2 (ACE2)受体获得细胞通路。ACE2和TMPRSS2均在许多内分泌腺中广泛表达。连同几例新冠肺炎患者甲状腺和垂体功能紊乱的病例报告，该领域的专家对其对内分泌系统的影响产生了浓厚的兴趣。事实上，随着有效疫苗供应，降低了死亡率，人们越来越关注对新冠肺炎幸存者健康的长期影响。本文涉及研究新冠肺炎对每个内分泌轴的影响和管理的数据。

新型冠状病毒及其变体将在未来数年继续影响全球医疗保健系统。这种影响超出了呼吸系统，并且可能会持续很长时间，约10%的患者在初次感染后8周可存在持续性症状(1)。

早期病例报告首次表明对内分泌系统有潜在的临床影响，而目前已有大量研究描述了新冠肺炎对垂体、甲状腺、肾上腺、性腺和胰腺内分泌功能的影响。然而，内分泌功能障碍对新冠肺炎患者所经历症状的贡献仍有待充分阐明。内分泌疾病是非常容易治疗的疾病，对其进行诊断和治疗可以显著改善健康和生活质量。

内分泌系统易受新型冠状病毒影响

引起新冠肺炎的新型冠状病毒冠状病毒通过血管紧张素转换酶2 (ACE2)受体进入细胞。由S1和S2亚单位组成的同三聚体尖峰糖蛋白从病毒表面突出，对其与ACE2结合至关重要。与ACE2结合时，S1亚单位与ACE2受体解离，这一过程需要跨膜丝氨酸蛋白酶2(TMPRSS2)的存在(4)(见图1)。已知TMPRSS2在前列腺癌中驱动致癌转录，并且TMPRSS2受雄激素调节。实际上，雄激素剥夺或拮抗均减弱了体外新型冠状病毒S介导的细胞进入(5)。所得到的构象变化为S2亚单位提供了膜融合所必需的增加的稳定性(图1) (6)。与ACE2受体结合是新型冠状病毒细胞进入的必需条件。在体外研究中，新型冠状病毒无法进入不表达ACE2蛋白的HeLa细胞(7)，升高人ACE2抗血清阻止了新型冠状病毒进入细胞(4)。此外，与其他冠状病毒不同，新型冠状病毒似乎不使用其他受体进行细胞接触，如二肽基肽酶4或氨肽酶N(4,7)。

图1 新型冠状病毒与ACE2受体的结合

在人类中，ACE2 mRNA在几种内分泌腺中表达，包括胰腺、甲状腺、卵巢和睾丸(8) (图2)。至关重要的是，TMPRSS2 mRNA也在胰腺、甲状腺、卵巢和睾丸中表达(8)。因此，内分泌系统不仅拥有必需的ACE2受体，而且还拥有提供新型冠状病毒体细胞通路所必需的TMPRSS2蛋白。总之，越来越多的证据表明，由于新冠肺炎，内分泌系统特别容易受到功能破坏和改变的影响。

图2 ACE2受体在内分泌系统中的位置

垂体

背景与病理生理学

虽然ACE2受体存在于正常垂体(9)，它不是高表达ACE2 mRNA或蛋白的区域(8,10)。此外，垂体神经内分泌肿瘤患者的死后垂体组织也显示出低的ACE2表达(10)。然而，尸检时在垂体内检测到SARS-CoV mRNA(11)，对5例死于SARS的患者的尸检显示，生长激素(GH)、促甲状腺激素(TSH)和促肾上腺皮质激素(ACTH)的体细胞索、促甲状腺激素和促肾上腺皮质激素细胞数量及免疫反应性染色减少(12)。然而，尽管尚未证实新型冠状病毒对垂体的直接损伤，但临床报告表明垂体功能可能存在一些紊乱。

急性和亚急性效应

脑垂体有丰富的血管供应；由于血管内皮具有高表达的ACE2受体(9)，它在新冠肺炎感染期间容易受到损害。此外，垂体卒中可能是由改变血小板功能和凝血的条件引起的(13)。严重疾病和脓毒症导致血栓前状态(14)，但更具体地说，新冠肺炎患者具有高凝状态(15)不同，其特征为血小板减少、高纤维蛋白原和D-二聚体水平，但凝血酶原和抗凝血酶时间仅有轻微变化(16)。因此，可以想象，新冠肺炎感染垂体肿瘤患者发生垂体卒中的风险增加，几个病例报告均提示了这一点。虽然这些报告中的一些有中风的其他危险因素，例如怀孕(17)，且大多数发生在已有垂体大腺瘤的患者中(18-20)，有些是微腺瘤患者(21,22)，其通常较少与中风相关。

持续/后续效应

虽然缺乏详细描述新冠肺炎后垂体功能的数据，但在SARS后3-6个月时，4.9%的患者观察到中枢性甲状腺功能减退，大多数患者在感染后9个月时恢复正常甲状腺功能(23)。相比之下，有报告来自70例不同严重程度的新冠肺炎幸存者的数据，发现大多数患者的甲状腺功能仍在参考范围内，无中枢性甲状腺功能减退症的证据(24)。

总之，尽管存在理论上的风险，但迄今为止，几乎没有临床证据表明新型冠状病毒对垂体造成了直接损害。然而，新冠肺炎后的炎性状态与独特的高凝状态(急性感染的特征)相结合，在理论上可能导致已有巨大腺瘤患者发生垂体卒中。

甲状腺

背景与病理生理学

确诊为SARS的患者可有甲状腺功能降低。此外，在死亡的SARS患者中，死后甲状腺的滤泡和滤泡旁细胞均有报道广泛受损(25)。此外，ACE2 mRNA存在于甲状腺滤泡细胞中，这突出了新型冠状病毒进入甲状腺细胞的可能性(26)，但是，迄今为止，没有细胞内新型冠状病毒的证据被记录(27)。

急性和亚急性效应

在疫情早期，曾报告数例亚急性甲状腺炎(28-31)。在住院重症监护室(ITU)的患者中，新冠肺炎患者更可能患有甲状腺毒症(32)。同样，与那些被低强度ITU录取的受试者相比，被高强度ITU录取的新冠肺炎受试者的TSH较低(表1) (32)。但是，有报告，新冠肺炎后6例甲状腺炎/甲状腺毒症患者，平均随访55天，其中没有人经历过颈部疼痛，并且不是淋巴细胞增多症，而是具有与新冠肺炎相关的特征性淋巴细胞减少症(32)。在无需重症监护入院的新冠肺炎患者中，10.8%的患者可观察到明显的甲状腺毒症，0.7%的患者有甲状腺功能减退(33)。然而，大多数患者(74.6%)TSH值正常(33) (表1)。值得注意的是，甲状腺毒症与IL-6水平有关，提示炎症反应较大者更易发生甲状腺毒症(33) (表1)。相比之下，在已报到的334例新冠肺炎患者的队列中，观察到没有患者出现明显的甲状腺毒症，尽管TSH和fT4值与基线相比有所降低(34) (表1)。

表1 新冠肺炎对甲状腺功能的影响

除亚急性甲状腺炎外，还出现了新冠肺炎患者Graves甲状腺毒症的病例报告(35,36)，其中1例既往无自身免疫性甲状腺疾病病史。病毒感染可能引发自身免疫性甲状腺疾病(37);然而，已经假定由新型冠状病毒诱导的细胞因子环境使其成为自身免疫性甲状腺疾病的特定触发(36)。IL-6水平是新冠肺炎的特征性升高，并且在Graves病中升高(38)。

非甲状腺病态综合征(NTIS)发生于生理应激期间，其特征为总T3和fT3初始减少，反向T3增加，但TSH未随之升高(39)。持续疾病导致TSH、fT4和游离T3 (fT3)在全球范围内下降()40)来自下丘脑促甲状腺素释放激素的减少(41)。因此，几项研究报告了新冠肺炎患者符合NTIS的特征，这并不奇怪。

观察到新冠病毒引起的肺炎患者的血清TSH和总T3水平低于其他形式的肺炎，但总T4值没有差异(42)。这些差异在疾病恢复时也得到解决(42)。一项针对367例轻中度新冠肺炎患者的前瞻性研究未能证实明显的甲状腺毒症或甲状腺功能减退，但7.4%的患者有NTIS，8.2%的患者甲状腺功能检查结果与甲状腺炎的不同阶段一致(43) (表1)。值得注意的是，NTIS与较高的新型冠状病毒载量和炎性标志物(表1) (43)。其他研究也观察到了类似的发现，在新冠肺炎患者中报告了孤立的低TSH或与低fT3联合用药(44,45)并且降低的程度与疾病的严重程度(45,46)。最后，新冠肺炎的幸存者TSH水平低于非幸存者(表1)。此外，考虑到皮质类固醇的使用现在是需要补充氧气的患者的黄金标准(47)，外源性类固醇可降低TSH水平(48)和外周T4向T3的转化，为甲状腺功能障碍提供了额外的机制。

持续效应

虽然在新冠肺炎期间甲状腺功能测试可能出现急性改变，但在疾病恢复后该轴会恢复至基线。最近报告，在70名新冠肺炎幸存者队列中，新冠肺炎感染后3-6个月甲状腺功能测试恢复正常(34)，TSH、fT4或fT3值无变化(24)。重要的是，甲状腺功能参数与就诊时的疾病严重程度、炎症标志物或所需护理水平无关(24)。“Long COVID”以疲劳、肌痛和“脑雾”等症状为特征，因此与甲状腺功能障碍有许多相似之处。因此，此类发现对临床医生和患者都具有重要的临床意义。

总之，对于一部分新冠肺炎患者，甲状腺功能可能被急性破坏，可能是由于亚急性甲状腺炎(可能表现不典型，缺乏特征性颈部疼痛和淋巴细胞增多)、NTIS，甚至是由于引发自身免疫性疾病，尽管大多数患者甲状腺功能正常。缺乏大型长期研究；然而，目前的证据表明，保守治疗后甲状腺功能恢复至基线。因此，甲状腺功能紊乱的临床相关性可能主要与其反映新冠肺炎急性发作期间疾病更严重和预后更差有关。

肾上腺

背景与病理生理学

在最初的SARS爆发后，据报告在急性感染后≥3个月有39.4%的患者出现皮质醇过少症(定义为上午8时皮质醇≤138nmol/L，或在250 mcg替可克肽（tetracosactide/ACTH）之后刺激皮质醇仍≤550 nmol/L(23)。最近，已通过免疫组织化学鉴定ACE2受体存在于肾上腺皮质(52)。在束状带和网状带(产生糖皮质激素和雄激素)中高度表达，但在球状带(产生盐皮质激素)中表达少(52)。此外，TMPRSS2广泛表达于肾上腺皮质的所有3个区域(52)。尸检时，在死于新冠肺炎的患者中均描述了肾上腺出血、缺血性坏死和局灶性炎症(52)。

最后，低钠血症常见于新冠肺炎患者，1项研究发现高达30%的患者血清钠值< 135 mmol/L(53)，而低钠血症与更差的结果相关(54)。虽然有几个因素可以解释这种现象，包括抗利尿激素不当和低血容量综合征，但如果出现肾上腺功能不全，也可能出现低钠血症(55)。

急性和亚急性效应

急性肾上腺梗死 (56)和肾上腺出血(57-59) 所继发肾上腺功能不全已在新冠肺炎之后的病例报告中进行了描述(60)。然而，潜在的合并症，如抗磷脂综合征，在某些情况下可能有助于(56)诊断。在大多数急性新冠肺炎患者中，肾上腺功能保持不变。有报道观察到，在新冠肺炎患者入院的前48小时内，血清皮质醇显著升高(61)。此外，高皮质醇浓度与死亡率增加有关，符合急性疾病中皮质醇内分泌轴的激活(62)。相反，重大疾病可能导致与重大疾病相关的皮质类固醇不足，这是由于生理应激抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴(63)。然而，未发现新冠肺炎患者中皮质醇< 276 nmol/L (10 μg/dL)(用于定义重大疾病相关皮质类固醇不足的阈值)的患者比例增加(62)。相比之下，在一项针对28例新冠肺炎患者的研究中，观察到64.3%的患者在第1天和第2天的清晨皮质醇水平<300 nmol/L，但未进行动态功能测试(64)。该队列中只有1例患者需要住院重症监护病房，且样本量很小，因此很难从这些结果中得出结论。在84例新冠肺炎住院患者中，38.4%的中/重度疾病患者出现皮质醇过少(皮质醇< 414 nmol/L)，而轻度疾病患者为6.8%(50)。然而，分析中仅包括13例中度/重度新冠肺炎患者的数据，未进行动态功能测试以确认肾上腺功能不全。总之，大多数患者在新冠肺炎入院后的前48小时内保持了肾上腺功能，且水平升高与更差的临床结果相关，无肾上腺功能不全的确诊报告。

外源性类固醇治疗可能通过抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴来损害肾上腺功能。2020年7月，RECOVERY试验报告地塞米松治疗降低了需要氧疗患者的28天死亡率(47)。因此，值得注意的是，已报告的70名新冠肺炎幸存者队列中，31.4%接受了地塞米松治疗，但在就诊后≥3个月的动态检测中无肾上腺功能不全的证据(24)。

持续效应

疲劳症状(65)，体位性低血压和认知功能损害是“long COVID”患者和肾上腺功能不全患者经常报告的(66,67)。因此，有报告评估了肾上腺功能不全在多大程度上可以解释急性新冠肺炎后患者经常出现的虚弱症状。在70名存活者组成的队列中，所有患者在接受新冠肺炎动态检测后≥3个月时均有足够的肾上腺储备，但基线和刺激皮质醇水平均与疲劳症状(频率和严重程度)不相符(24)。因此，尽管患者经历的疲劳对许多新冠肺炎幸存者来说很重要，但似乎不能用肾上腺功能不足来解释。

总之，大多数患者的肾上腺功能保持不变，入院48小时内皮质醇水平升高与死亡率增加相关。虽然有新冠肺炎患者肾上腺功能不全的病例报告，与急性血管并发症(如出血/血栓形成)有关，但皮质类固醇的生成并未受损。此外，尽管long COVID的症状与肾上腺功能不全的症状相似，但几乎没有糖皮质激素缺乏的可靠证据，即使在接受地塞米松治疗的患者中也是如此。

睾丸

背景与病理生理学

最近，使用单细胞RNA测序，ACE2受体已在睾丸生殖细胞、睾丸间质细胞和睾丸支持细胞中得到证实(68)。此外，ACE2和TMPRSS2mRNA在新冠肺炎患者中表达上调(69)。然而，尽管一些研究未能证明睾丸中存在新型冠状病毒(70,71)，1项研究使用RT-定量PCR在2例患者中观察到其存在，并通过免疫组织化学提供了额外的确认(69)。尸检时还在新冠肺炎患者的睾丸间质隔室中观察到冠状病毒样颗粒，这为新型冠状病毒的直接睾丸损伤提供了证据(69)。新冠肺炎患者睾丸的组织学检查显示，死后生殖细胞(GC)明显缺失，生精小管中GC几乎完全缺失，但引人注目的是睾丸支持细胞得以保留(69)。有趣的是，只有1项研究在患有新冠肺炎的男性精液中鉴定出新型冠状病毒(72)，而大多数研究没有(71,73-77)。总之，有证据表明，不仅睾丸易受新型冠状病毒损伤，而且在一些新冠肺炎患者中，还会发生显著的形态学改变，从而损害GC功能。

急性和亚急性效应

与组织病理学发现一致，新冠肺炎患者表现为睾丸疼痛以及附睾睾丸炎或单独睾丸炎(78-80)。同样，在1项研究中，10.9%的急性新冠肺炎患者报告有睾丸疼痛(81) (表2)。在142例急性新冠肺炎感染男性患者中，超过五分之一(22.5%)在住院后1周至1个月有睾丸炎或附睾睾丸炎的超声证据，且附睾睾丸炎的风险随着新冠肺炎的严重程度和年龄的增长而增加(82) (表2)。相比之下，一项对253名男性患者的研究未发现新冠肺炎患者的急性睾丸炎的任何特征；然而，此研究依靠身体症状/检查进行诊断，而不是超声检查，并纳入了随访时间较短的较年轻队列(83) (表2)。

表2 新冠肺炎对男性性腺功能的影响

虽然关于精液中存在新型冠状病毒的证据喜忧参半，但新冠肺炎可能通过精子发生的方式，通过病毒在睾丸中的直接作用以外的机制，影响睾丸功能。众所周知，发热对精子发生有负面影响(84)。在一项对18名新冠肺炎男性进行的小型研究中，与轻度疾病和健康对照组相比，中度感染组的精子浓度、每次射精的精子总数和进行性完全运动性总数均下降(77) (表2)。有趣的是，与没有发热的男性相比，有发热的男性的精液体积和运动性都降低了(77) (表2)。其他研究也报告了在患有新冠肺炎的男性中精子的运动性和正常形态均降低(75,85)。与年龄匹配的健康对照组相比，从新冠肺炎康复的55例男性患者在感染后80天的中位值时精子浓度和总精子计数降低(86)。

睾丸间质细胞是男性产生睾酮的主要来源。在一项小型研究中，与接受口服羟氯喹和阿奇霉素治疗的男性(n = 10)或未接受新冠肺炎治疗的年龄匹配对照者相比，未接受新冠肺炎治疗的男性血清LH、FSH和总睾酮水平降低(表2) (87)。同样，在中国的一项研究中，与年龄匹配的对照组相比，119名新冠肺炎男性的血清LH较高，总睾酮:LH比值较低，FSH:LH比值较低，与睾丸损伤一致(75) (表2)。最后，在德国一项研究的预印本中，与患有冠心病或健康对照的年龄匹配的男性相比，与新冠肺炎一起被ITU录取的男性的总睾酮水平降低(88)。在游离睾酮计算值较低的患者(n = 28，66.7%)中，7例(25%)LH值升高，作者得出结论，这反映了睾丸间质细胞功能缺陷(88)。然而，大多数游离睾酮计算值较低的男性血清LH值较低或正常(88)，表明这种性腺功能减退可能是由于下丘脑-垂体功能障碍所致，继发于GnRH搏动性降低，这是一种已知与生理应激源一起发生的现象(89,90)。最后，最近的一项前瞻性研究观察到，患有严重新冠肺炎的男性(n = 66)的中位睾酮值低于患有轻度疾病的男性(入院时中位睾酮:1.84 vs 5.24 nmol/L)，睾酮浓度与细胞因子(包括IL-6和C反应蛋白(CRP))呈负相关，表明性腺功能减退是免疫介导的(91) (表2)。

持续影响

尽管新冠肺炎男性患者的睾酮水平急剧下降，但几乎没有证据表明其在康复后仍具有持续性影响。在一项对66名从新冠肺炎康复过来的男性进行的非对照研究中，急性感染后中位值为80天时，血清LH、FSH和总睾酮值均在正常范围内(86) (表2)，在出现后28天睾酮恢复至基线水平(91)。

男性性腺功能减退与代谢综合征、身体组成改变和疲劳等体质症状有关。西班牙最近对143名初次就诊后中位时间为77天的男性进行的一项研究发现，28.7%的患者总睾酮水平较低(< 6.9 nmol/L)，而18.1%的患者抑制素-B水平较低，但两者均与“后COVID综合征”症状不相关(92)。虽然很难解释没有感染前水平进行比较的单个睾酮值，但与感染后COVID综合征不相关具有临床相关性。总之，尽管睾丸容易受到新型冠状病毒的损害，而且有证据表明，与其他危重疾病相比，新型冠状病毒患者的睾酮值降低，但迄今为止的证据表明，睾酮水平的任何下降在急性疾病康复后都会自动消退。

卵巢

背景与病理生理学

虽然大多数研究集中于男性生殖轴，但月经不调的报告提出了女性生殖系统功能改变的可能性。在最近对1031名女性(平均年龄36.7岁)进行的一项调查中，46%的女性自疫情开始以来月经周期发生了变化，表现为新发月经过多、痛经或周期长度可变性增加(93)。虽然心理和整体身体健康的变化(包括体重增加、运动减少和情绪低落)可以解释这些发现中的一些(93)，重要的是要考虑新型冠状病毒对卵巢功能的任何影响。

女性生殖系统具有ACE2受体，尽管程度低于男性生殖系统，在绝经前和绝经后妇女中均检测到卵巢ACE2 mRNA(94)。ACE2在调节血管紧张素II和血管紧张素(1-7)中具有重要作用，二者在调节卵泡发育中均具有重要作用(95,96)，卵母细胞成熟(97)，并维持黄体(98)。此外，已在月经周期增殖期的子宫内膜上皮细胞和基质细胞中鉴定出ACE2(和TMPRRS2)，分泌期基质细胞ACE2表达增加(99)。相应地，对去卵巢小鼠的孕酮处理增加了基质细胞ACE2的表达，这与孕酮是子宫内膜ACE2的调节因子一致(99)。

急性和亚急性效应

在一项来自中国的前瞻性研究中，新冠肺炎患者的血清抗苗勒管激素中位值低于对照组(P < 0.05)()表3)。与健康对照组相比，新冠肺炎女性卵泡期的血清LH、总睾酮和催乳素水平较高。已知催乳素在应激时增加(100)，这可以解释这一观察结果。在另一个由62名新冠肺炎女性组成的队列中，住院期间雌二醇、睾酮或IGF-1无显著变化，疾病严重程度或炎性标志物也无差异(91) (表3)。重要的是，这项研究包括所有年龄的被诊断出患有新冠肺炎的女性；未提供她们的绝经期状态和其它性激素，使得难以完全解释这些发现(91)。

表3 新冠肺炎对女性性腺功能的影响

对177名确诊为新冠肺炎的绝经前妇女进行的进一步横断面研究发现，患有严重新冠肺炎的妇女的月经周期长于37天的妇女多于患有轻度疾病的妇女(34%对19%，P = 0.001)()101)。在有可用数据的患者(n = 91)中，血清抗苗勒管激素、LH、FSH、雌二醇、孕酮或睾酮与年龄匹配的既往发病前对照相比无差异(101) (表3)。

持续效应

不幸的是，除了疫情的非感染性影响(如心理压力增加和体重增加)外，关于新冠肺炎感染对卵巢功能影响的数据很少。在一项针对经历长时间COVID的患者的国际调查中，36.1%的患者报告了新冠肺炎之后的月经周期变化，包括新出现的不规则月经周期、异常重度月经周期和绝经后出血(102)。

总之，新冠肺炎对女性下丘脑-垂体-性腺(HPG)轴的急性和慢性影响尚不清楚。因为新冠肺炎的盛行似乎是男女平等的(103)，并且女性生殖轴易受新冠肺炎的影响，需要进一步研究该疾病对女性HPG轴的影响。尽管新冠肺炎·疫情的广泛影响以及女性HPG轴心易受心理和身体压力的影响，使得很难完全解读新型冠状病毒的影响，但这仍然是未来研究的一个关键领域。

内分泌胰腺

背景与病理生理学

虽然关于新冠肺炎的高血糖效应的完整讨论超出了本文范围，并且已经被其他文献巧妙地涵盖(105,106)，此节将重点讨论胰岛细胞破坏和随后血糖控制受损的可能性。

在疫情非典期间，报告了以前未知为糖尿病患者的高血糖症，39名确诊为非典的非糖尿病患者中有51.3%在住院期间符合糖尿病诊断标准(107)。同样，出现了出现酮病患者 (108)，新发高血糖症，以及糖尿病的新诊断(109,110)，1型或2型糖尿病患者继发于新冠肺炎之后的死亡率风险增加(111) 的报告。事实上，问题的规模如此之大，以至于已经建立了一个国际登记来调查糖尿病和新冠肺炎之间的复杂相互作用(112)。

新型冠状病毒能够在人类内分泌胰腺细胞中感染和复制(113)以及尸检时在新冠肺炎患者的β细胞中已检测到新型冠状病毒RNA(114)。在胰腺的微血管中检测到了ACE2受体和TMPRSS2蛋白(115,116);然而，关于β细胞中存在ACE2受体，有相互矛盾的证据。有几项研究未能证实胰腺β细胞中存在ACE2(115,116)，而其他作者观察到在胰岛中ACE2表达增加(107,117)。近来在新冠肺炎死亡患者的胰腺β细胞中发现了可变的ACE2表达，其与细胞因子反应相关(117)。

急性和亚急性效应

酮症酸中毒可在胰腺胰岛素分泌不足以满足血糖需要的情况下发生，通常在1型糖尿病中观察到，继发于β细胞的自身免疫破坏。然而，新冠肺炎T2糖尿病(T2DM)患者中也有酮症酸中毒的报告。实际上，1项荟萃分析发现，77%诊断为酮症酸中毒的患者患有T2DM病(118)。在大多数病例中，这似乎是继发于胰岛素缺乏(119,120);然而，这也可能是在新冠肺炎患者中观察到的显著胰岛素抵抗的结果(106)导致β-细胞衰竭(119)。在新型冠状病毒暴发期间出现酮症酸中毒的患者比历史对照者更可能有年龄更大、有T2DM病和属于非白人族群等特征(121)。

此外，在新冠肺炎之后，已有新发1型糖尿病的报告(122)，一些剩余的胰岛细胞自身抗体呈阴性(123,124)。因此，新冠肺炎后存在自身抗体阴性、需要胰岛素的糖尿病，加上组织病理学发现，表明至少在某些个体中，新冠肺炎可能与β细胞功能损害或破坏有关。

最后，除了β细胞破坏的可能性之外，意大利最近的一项小型研究(每组n = 10-15)表明，新冠肺炎可能会破坏无已知糖尿病患者的β细胞功能(125)。与健康对照组相比，急性新冠肺炎患者和从新冠肺炎康复的患者对精氨酸刺激的胰岛素应答均增加(125)。提示新冠肺炎可能导致β细胞分泌过多，进而导致相对分泌衰竭。

持续效应

虽然新冠肺炎对高血糖症的长期影响仍有待充分阐明，但1项研究发现，截至入院后6个月，63%在入院期间被诊断为高血糖症的患者已恢复正常血糖(125)。然而，超过三分之一的患者仍有持续性高血糖(血糖100-199 mg/dL)，约2%的患者有明显的糖尿病(125)。同样，在SARS后3年，5%在入院时被诊断为新发糖尿病的患者仍患有糖尿病(107)。

综上所述，新型冠状病毒与高血糖和酮症酸中毒有关，在T2DM老年患者中更为常见，并且可能影响到之前未接受过胰岛素治疗的患者。虽然这可能是由于严重疾病(表现为皮质醇和胰高血糖素增加，导致相对胰岛素缺乏)中发生的应激反应所致，但对β细胞结构和功能的直接损伤是可能的。因此，在未来研究中进一步确定新冠肺炎对血糖异常的影响将具有临床相关性。

结论

随着新冠肺炎疫情病第二年的尾声，很明显其对呼吸系统以外的其他影响具有临床意义，可能对健康和生活质量产生其他影响。内分泌系统特别容易受到新冠肺炎感染的干扰，甲状腺功能障碍和高血糖症已被广泛报道。然而，关于新冠肺炎对内分泌系统的影响，仍有许多工作要做。具体而言，在急性期充分记录的高血糖轨迹仍然是重要的研究重点，对新冠肺炎幸存者的未来代谢健康具有明确的意义。此外，性腺功能似乎易受干扰，尽管有月经和生殖健康变化的报告，但仍未得到充分研究，特别是在妇女中。最后，随着新冠肺炎的长期影响成为医疗保健系统日益严峻的挑战，目前尚不清楚内分泌功能障碍在多大程度上对long-COVID有作用，因此成为未来研究的优先领域。

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