目前，针对 HIV 的致病机制，已获批准上市的抗 AIDS 药物共分为六大类：非核苷类逆转录酶抑制剂 (NNRTIs)、核苷类逆转录酶抑制剂 (NRTIs)、整合酶抑制剂 (INSTIs)、蛋白酶抑制剂 (PIs)、病毒成熟抑制剂 (MIs) 和辅助受体 CCR5 抑制剂。目前还没有获批上市的 HIV-1 衣壳蛋白抑制剂。

常见的 HIV 感染治疗方案是将两种 NRTI 与 PI、NNRTI 或 INSTI 结合的联合抗逆转录病毒疗法 (cART)。这种疗法非常有效，可以延长预期寿命和减缓艾滋病的传播。然而，cART 并不能治愈患者，且存在一些风险，例如停止治疗导致的病毒载量迅速反弹，病毒耐药性的出现，以及长期治疗的副作用影响预期寿命。因此，仍然需要研发具有优良特性的新药和探索新的靶点。

近日，Nature 上关于 HIV 的最新研究“Clinical Targeting of HIV Capsid Protein With a Long-Acting Small Molecule”引起了广泛的关注，该研究证明了 HIV 衣壳蛋白长效抑制剂 GS-6207 具有治疗或预防 HIV 感染的潜力。

图 2. 靶向 HIV 衣壳蛋白的长效小分子相关研究

衣壳蛋白的结构及作用

HIV 感染细胞时，病毒将其单链 RNA 基因组逆转录成双链 DNA，穿越细胞质并穿过核膜，然后整合到宿主染色体中。

‍下面我们以 HIV-1 为例，对 HIV 的衣壳蛋白及其作用进行介绍。

在成熟、具有感染能力的 HIV-1 中，病毒基因组位于一个由病毒衣壳蛋白 (Capsid protein, CA) 组成的圆锥形衣壳核心 (Capsid core) 内。衣壳核心由约 250 个 CA 六聚体和 12 个五聚体组装而成。CA 亚基又由两个结构域组成，即 N-端结构域 (NTD) 和 C-端结构域 (CTD)。在每个六聚体中，每个 CA 子单元都通过 NTD-NTD 接口和 NTD-CTD 接口相互连接 (图 3)。

图 3. HIV-1 衣壳蛋白的结构[7]

a.  Envelope, ENV：蛋白包膜 (ENV 糖蛋白复合物包含了 gp120 亚基和 gp41 亚基)；Matrix，MA ：Gag 多肽衍生蛋白基质；CA：衣壳蛋白；Nucleocapsid，NC：核衣壳/核衣壳蛋白。b. CA 六聚体 (橙色) 和五聚体 (黄绿色)。c. 形成 HIV-1 主要衣壳核心的六聚体亚基的顶视图和侧视图。d. CA NTD (蓝色) 和 CA CTD (红色)。

我们对 HIV-1 病毒进入细胞后直至其基因组整合到宿主染色体中的过程，即 HIV-1 感染的早期步骤还了解甚少。已有研究表明，CA/衣壳在早期事件中起关键作用。例如衣壳不仅充当保护屏障使病毒基因组免于被识别和降解，而且还能促进逆转录，与核孔复合体接触，并直接整合位点靶向。这些过程中，衣壳还必须与宿主蛋白和一些代谢产物相互作用，并在适当的位置和时间分解以释放病毒基因组，发生“脱壳”(Uncoating)。

在 HIV-1 形态发生过程中，CA 参与两个不同的装配事件。细胞中，在形成未成熟、非感染性病毒的过程中，涉及球形衣壳的自组装，该衣壳包含多达 5000 个 Gag 多蛋白分子，其中 CA 构成是 Gag 的一部分；在病毒成熟期间，Gag 经过蛋白酶水解处理，未成熟的衣壳解体，大约 1000-1500 个释放的 CA 分子自缔合，形成成熟的圆锥形衣壳。

衣壳的正确形成和完整对病毒的感染性至关重要，因此，CA 是一个非常有吸引力的抗 HIV-1 靶点。

靶向 CA 的抑制剂

靶向 CA 可以干扰 HIV-1 复制周期的早期和晚期步骤。近年来，越来越多抑制 CA 功能的小分子和基于肽的化合物被发现或开发。除了上述提及的 GS-6207，还有一些较为经典的抑制剂，如：CAP-1，可结合到 CA 的 NTD，并抑制病毒成熟过程中的核心组装；PF-3450074，在细胞感染早期靶向 CA, 诱导 HIV-1 衣壳快速溶解，使病毒周期中的“脱壳”过早发生，从而抑制 HIV-1 感染；肽类抑制剂衣壳组装抑制剂 CAI，与 CA-CTD 中的疏水腔结合，从而破坏 CTD 二聚体界面。

靶向 HIV-1 Gag

Gag 蛋白是逆转录病毒编码的三种基因产物之一，HIV-1 的组装主要由 Gag 蛋白控制。出芽后，Gag 被病毒蛋白酶切割，从而产生一系列较小的蛋白质 (MA、CA 和 NC) 和肽 (SP1、SP2 和 p6)。

图 4. HIV-1 Gag 的主要功能基序示意图[1]

除了已经介绍的 CA 之外，Gag 的其他组分也与其功能密不可分。

NC：NC 与 Gag 的装配有关，还与 Gag 将病毒基因组 RNA 募集到病毒颗粒的功能相关；

MA：Gag 的 MA 结构域在病毒复制周期中起两个主要作用，在组装过程的早期将 Gag 引导至质膜，以及促进病毒 ENV 糖蛋白掺入新生的病毒体中；

p6：HIV-1 Gag 的 p6 区域具有所谓的晚期结构域，招募病毒释放所需的细胞机制。

因此，Gag 分子的其他成分也有可能成为 HIV-1 的治疗靶点。

小M的思考

CA 在 HIV-1 病毒生命周期中具有至关重要的作用，尽管目前还未有 CA 相关的抑制剂获批上市，但靶向 CA 的抑制剂有望用于治疗 HIV-1感染。同时，以 Gag 分子的作用为靶向 HIV 的研究提供了新思路。

HIV 靶点

Peptide T

源自 HIV-1 gp120 的 V2 区的八肽，是 CD4 受体的配体，可阻止 HIV 与 CD4 受体结合

Plerixafor

选择性的 CXCR4 拮抗剂

Maraviroc

选择性的 CCR5 拮抗剂，具有抑制 HIV 的活性

Cenicriviroc

有口服活性的 CCR2/CCR5 双重拮抗剂，同时可抑制 HIV-1 和 HIV-2

Enfuvirtide

抗 HIV-1 膜融合的抑制肽

Zidovudine

有效的核苷类似物逆转录酶抑制剂 (NRTI)

Zalcitabine

有效的核苷类似物逆转录酶抑制剂 (NRTI)

Etravirine

非核苷逆转录酶抑制剂 (NNRTI)

Raltegravir

HIV 整合酶抑制剂 (IN)

Dolutegravir

具有口服活性的 HIV 整合酶链转移抑制剂

Indinavir

HIV 蛋白酶抑制剂，具有很好的口服活性

Amprenavir

HIV 蛋白酶抑制剂，Ki 为 0.6 nM

Bevirimat

HIV-1 病毒颗粒成熟抑制剂

参考文献

1. Philip R. Tedbury, et al. Curr Top Microbiol Immunol. 2015; 389: 171–201. HIV-1 Gag: An Emerging Target for Antiretroviral Therapy.

2. Fumiyo Nakagawa , et al. Projected Life Expectancy of People With HIV According to Timing of Diagnosis. AIDS. 2012 Jan 28;26(3):335-43.

3. Mauricio G Mateu. The Capsid Protein of Human Immunodeficiency Virus: Intersubunit Interactions During Virus Assembly. FEBS J. 2009 Nov;276(21):6098-109.

4. Ariberto Fassati, et al. Multiple Roles of the Capsid Protein in the Early Steps of HIV-1 Infection. Virus Res. 2012 Dec;170(1-2):15-24.

5. Xavier Lahaye, et al. The Capsids of HIV-1 and HIV-2 Determine Immune Detection of the Viral cDNA by the Innate Sensor cGAS in Dendritic Cells. Immunity. 2013 Dec 12;39(6):1132-42.

6. Rebeca Bocanegra, et al. Rationally Designed Interfacial Peptides Are Efficient In Vitro Inhibitors of HIV-1 Capsid Assembly with Antiviral Activity. PLoS One. 2011; 6(9): e23877.

7. Edward M. Campbell, et al. HIV-1 Capsid: The Multifaceted Key Player in HIV-1 infection. Nat Rev Microbiol. 2015 Aug; 13(8): 471–483.

8. Rebeca Bocanegra, at al. Rationally Designed Interfacial Peptides Are Efficient In Vitro Inhibitors of HIV-1 Capsid Assembly with Antiviral Activity. PLoS One. 2011; 6(9): e23877.

9. Edward M. Campbell, et al. HIV-1 Capsid: The Multifaceted Key Player in HIV-1 infection. Nat Rev Microbiol. 2015 Aug; 13(8): 471–483

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