公众号《VIP说》上周转发了肿瘤科刘医生的一篇文章《胆管癌一线治疗新突破，化疗+免疫的中位OS长达18个月！》，个人觉得刘医生对部分研究数据的解读可能存在误解，在此提一下个人的想法，仅供参考。

自从2010年NEJM发表ABC-02研究以来，吉西他滨+顺铂（GemCis）方案一直是晚期BTC一线治疗的首选方案。

虽然后面也有很多方案与GemCis比较，但最多也是达到非劣终点，部分还只是II期小样本研究。

所以GemCis，在晚期BTC一线治疗的地位，可以说是一直被模仿，从未被超越。

 10几年过去了，一直等到今年，TOPAZ-1研究结果公布，首次宣告度伐利尤单抗+GemCis方案优效于GemCis方案。

TOPAZ-1共纳入685名受试者，两组mOS为12.8月vs 11.5月， HR 0.80 [95% CI 0.66-0.97]；mPFS为7.2月vs 5.7月，HR 0.75 [95% CI 0.63-0.89]；ORR为 26.7% vs 18.7%。

这里要特别注意一下，685名受试者的III期研究，度伐利尤单抗+GemCis方案的mOS为12.8月，mPFS为7.2月，ORR为26.7%。

而刘医生文章标题的中位OS长达18个月，其实是来自度伐利尤单抗+GemCis方案的II期研究（NCT03046862）。

该研究结果虽然发表于2022年的Lancet Gastroenterol Hepatol，但早在2017年启动，两个队列分别度伐利尤单抗+GemCis，度伐利尤单抗+Tremelimumab+GemCis。

初步试验结果也早在2020年的ASCO会议公布，提示疗效比较惊艳，度伐利尤单抗+GemCis三联，mOS达到了18.1个月，mPFS 为11.0个月，ORR更为惊人，达到了73.4%。

四联方案疗效跟三联方案相差不多， 2019年阿斯利康开展了III期  TOPAZ-1 研究，而且选择了三联方案。

同年ASCO还公布了BMS的II期研究数据，无论是O药+GemCis三联，还是O+Y双免，与GemCis的历史数据对比，都无法优于GemCis。

因此，O药、Y药在一线BTC的探索停下了脚步。

AZ的II期数据虽然惊艳，但是根据后面开展的III期研究，两者数据对比，可以发现，无论ORR、PFS、OS，III期研究的数据都远远弱于II期研究。

一样的治疗方案，同样的适应症人群，大样本随机对照的III期研究，说服力远远强于小样本而且无标准治疗对照的II期研究。

忽略III期数据，仅根据II期探索性研究数据认为度伐利尤单抗+GemCis一线治疗晚期BTC的疗效mOS长达18个月，这应该是一种误读。

临床医生非医药研发人员，对临床试验数据解读产生误解其实也很正常。

刘医生文章中提到的特瑞普利单抗联合仑伐替尼+Gemox方案一线治疗晚期BTC，疗效虽然也比较突出，但一样是基于小样本（30例BTC患者）的单臂II期研究，结果或许也应该谨慎解读。

之前看到ASCO公布的数据，也被度伐利尤单抗+GemCis一线治疗晚期BTC的数据惊艳到了，对比GemCis的历史数据，确实强太多了。

如果阿斯利康的研发人员当时也头脑一热，根据这个II期试验的数据，在设计TOPAZ-1大大高估三联方案的治疗效应（设置一个比较激进的mOS以及HR），就会计算出一个较小的样本量，最终导致该试验underpowered（样本量不够，power不够，假阴性提高），最终很可能得出一个阴性结果。

目前暂时没看到TOPAZ-1的SAP，根据现在的结果，当时设置治疗效应应该是比较保守的。

这也为新药研发人员再次敲醒警钟，要谨慎看待II期小样本尤其是非对照试验的结果。

已有研究发现，同样治疗方案同适应症人群，III期试验的ORR要低于II期研究。

例如，Zia 等发现，在181项III期临床试验中，有43项使用的治疗方案与前面49项II期研究中的治疗方案相同。

绝大多数（81%）的III期研究的缓解率低于之前的II期研究，在所有分析的研究中，平均差异为12.9%。

度伐利尤单抗+GemCis III期ORR与II期相比，差距特别明显，直接由73.4%降为26.7%。

不过也应该注意到，TOPAZ-1对照组GemCis 的ORR（ 18.7%）与ABC-02的历史数据（26.1%）相比，也降低了一些。

III期ORR低于II期，这一点大家在实践中应该也有体会。

有文献也提了几点出现这种现象可能的原因：

1、II期非随机研究，疗效结果取决于研究人群的具体特征。非随机，很容易出现受试者选择偏倚（可能是已知的预后因素，也可能是未知的预后因素）；

2、II期研究的缓解率，通常只包括可评估的病人（即疗效可评估集），而这些病人的数量可能大大少于II期研究中实际入组的病人总数。相反，III期研究通常根据意向治疗原则（ITT集）进行分析，即所有加入研究的患者都包括在数据分析中，无论他们是否接受任何治疗。

关于III期试验设计可能导致underpowered的问题，有时间再单独聊一聊。