去年开始，乳腺癌超越肺癌成为全球第一大癌肿，全球每年新中国每年新发41.6万例患者（源自2020 Globalcan数据）。

乳腺癌根据受体表达情况可分：三阴性乳腺癌（TNBC），HER-2阳性乳腺癌（HER-2＋，HR-），Luminal B型（HER-2-，HR＋，KI-67高表达），Luminal A型（HER-2-，HR＋，KI-67高表达）。

4种类型，预后不同，治疗策略亦不同。乳腺癌患者中HER-2阳性约占15%，剩下的都是HER-2阴性乳腺癌，其中HER-2低表达占比45%-55%，HER-2不表达占比30%-40%，换句话说，现在定义的HER-2阴性可能出现在另外3种类型里面（TNBC，Luminal B型，Luminal A型）。

从检测角度说，HER-2阳性指的是IHC 3＋或IHC 2＋/ ISH ＋;HER-2阴性=HER-2低表达＋不表达，HER-2低表达指的是IHC 2＋/ ISH-或IHC 1＋，HER-2不表达指的是IHC 为0。

HER-2阳性乳腺癌抗HER-2治疗应贯穿方案始终，它也是全部实体瘤抗HER-2治疗的先锋和参照系。目前获批的抗HER-2药物只针对HER-2阳性人群，对于HER-2低表达人群无效。

相比HER-2阳性人群，HER-2低表达人群不仅人多、市场大（是HER-2阳性人群的3倍还多），更有甚者，这部分人群预后还更差，是真正的clinical unmet needs。研究显示，相比IHC 0的人群，HER-2 IHC 1＋及 2＋患者无论是局部无复发（LRRF）生存、疾病特异性生存（DS）生存，还是总生存（OS）都更差。

如果能突破界限，便会让更多患者获益，撬动百亿市场。伴随诊断与临床疗效相辅相成，诊断帮助精准筛选合适人群，药物疗效决定诊断标准。难道既往抗HER-2药物没尝试过跨界么？当然不是，只是都以失败收尾，没能掀起惊涛骇浪。

HER-2低表达蹉跎探索岁月

起初，N9831提示，抗HER-2治疗可能对HER-2低表达患者有效，SOC基础上 add on 曲妥珠单抗对HER-2低表达患者有延长DFS趋势，但无统计学意义；接下来，NSABP B47探索在辅助化疗（CRx）基础上add on曲妥珠单抗用于HER-2低表达人群的疗效和安全性，失败告负；而后又经历M77001、BCIRG006、HERA等一系列研究，最终确认曲妥珠单抗获益受限于IHC 3＋或 IHC 2＋且 ISH＋，由此建立出现有的HER-2标准。

人们又怀疑，难道是曲妥珠单抗不够给力，然后才有后来者不断挑战，遗憾的是，无论是新型抗HER-2 Domain IV区的帕妥珠单抗，全球首款抗HER-2 ADC TDM-1，还是小分子抗-HER-2 TKI 拉帕替尼都先后折戟HER-2阴性人群。

因此，目前针对HER-2“阴性”（低表达）、HR＋人群，标准一线治疗为“内分泌＋CDK4/6抑制剂”，但无法避免耐药，RWD提示经CDK4/6抑制剂和化疗进展后mPFS通常不足4个月，难道我们就此放手，止步于此？

不再沉默中爆发，就在沉默中灭亡。直至新一代抗HER2 ADC药物-DS-8201的出现，划破寂静长空，重燃HER-2低表达治疗希望雄火。抗体偶联药物（ADC）由单克隆抗体（弹头）、linker（连接子）、payload（载药）3部分构成。

DS-8201的神奇能力

DS-8201最早于2019.12在美国获批上市，而后相继在日本、欧洲、北美获批，用于治疗乳腺癌、胃癌等。目前在中国处于NDA状态。

·专有高活性载药。细胞毒药物选择的是拓扑异构酶I抑制剂-DXd(喜树碱类似物Exatecan衍生物)，活性是SN38(伊立替康活性代谢产物)的10倍；渗透性强

·独特载药系统。肿瘤细胞特异性内容后，蛋白酶可切割linker，高效释放载药；血浆中稳定；单个抗体载药量达史上最高为8（DAR=8）

·强效旁观者效应。linker肿瘤细胞胞内切割后，释放高活载药，DXd亲水性透膜性都强，穿膜后，可杀伤邻近肿瘤细胞，如HER-2低表达肿瘤，疗效依旧显著

旁观者效应（By stander effect）的存在，理论上使得DS-8201对HER-2低表达肿瘤具有高潜杀伤活性，早期动物试验表明，DS-8201对HER-2低表达肿瘤具有良好杀伤效应；同时，相比TDM-1，它对多种HER-2低表达肿瘤控制效果明显。

最早的DS-8201-A-J101 Ib期临床研究验证临床前结果，通过分析DS-8201对HER-2低表达乳腺癌疗效，发现，在54例疗效可评估、既往中位治疗线数高达7.5线的受试者中，DS-8201展示强效缩瘤能力，客观缓解率ORR高达37%，临床获益率CBR高达87%，横向比对历史TDM-1的 ORR=4.8%（4258g研究），疗效提高7倍有余。

无论针对IHC 2＋还是IHC 1 ＋，DS-8021皆展示一致疗效，ORR分别为35.7%和38.5%。进一步讲，DS-8201缩瘤持久，中位缓解持续时间mDoR高达10.4个月，中位PFS为11.1个月。

DB04亮相ASCO LBA，同步全文发表顶刊NEJM

AZ和第一三共迅速推进III期研究，DESTINY-Breast04（简称DB04）和DESTINY-Breast06（简称DB06），试图分别拿下HER-2低表达和不表达两块高潜市场。

今年SIBCS会议最早宣布，DB04研究大获成功，首次成功突破HER-2界限。

DSETINY-Breast04是一项随机、多中心、开放标签、活性对照III期研究，探索相比对照组（研究者选择化疗方案），DS-8201用于经内分泌治疗进展且HER-2低表达（IHC 1＋或 IHC 2＋ISH-）不可切或转移性乳腺癌的疗效和安全性，主要终点为BICR评估的PFS（HR+人群），次要终点为OS（HR＋人群或全部人群）、研究者评估的PFS、ORR和DoR。

分层因素：HER-2状态（IHC 1＋ vs IHC 2＋ISH-），既往化疗线数（1 vs 2），HR状态{HR＋（既往未经CDK4/6抑制剂vs经CDK4/6抑制剂治疗） vs HR-}。

共有557例受试者参与随机化，其中494例（88.7%）为HR＋，63例为（11.3%）为HR-。白人占比近50%，亚洲人占比近40%；肝转移占比近70%，肺转移占比近30%；既往中位治疗线数为3，60-70%既往经CDK4/6抑制剂治疗，绝大多数既往经内分泌治疗（＞95%），全部受试者既往经化疗（＞99%）。

数据截至2022.01.11，HR阳性人群中，相比对照组，DS-8201组mPFS数值上翻倍为10.1m（vs 5.4m）,降低49%死亡或进展风险（HR=0.51，95%CI, 0.4-0.64；p＜0.001）；各亚组获益与整体人群一致；DS-8201组，IHC1＋和IHC 2＋mPFS分别为10.3个月和10.1个月；经CDK4/6抑制剂或未经CDK4/6抑制剂人群 mPFS分别为10个月和11.7个月。相比对照组，DS-8201组mOS提高6.4个月（23.9 vs 17.5），降低36%死亡风险（p=0.003）。DS-8201组ORR翻三倍（52.6% vs 16.3%）。

全部人群中，DS-8201显著提高mPFS（月）为9.9（vs 5.1），降低50%疾病进展或死亡风险（p＜0.001）；HR-人群中，DS-8201 mPFS（月）数值上提高近3倍（8.5 vs 2.9），降低54%疾病进展或死亡风险。相比对照组，DS-8201组mOS提高6.6个月(23.4 vs 16.8)，降低36%死亡风险（p=0.001）。DS-8201组ORR翻三倍（52.3% vs 16.3%）。

安全性与既往研究一致，组间大体相似。DS-8201组和对照组≥3级AE发生率分别为52.6%和67.4%；DS-8201组，药物相关性肺病或肺炎发生率为12.1%，大部分为轻度的（1级3.5%，2级6.5%，3级1.3%，5级0.8%），0.8%发生5级AE。

DS-8201在HER-2低表达人群中实现PFS和OS双获益，DB04研究取得巨大成功，这不仅是DS-8201一个人的成功，更是“HER-2阳性“乳腺癌，甚至是实体瘤抗HER-2治疗的里程碑。

同时，值得庆祝的是，中国也有21家中心参与至DB04研究，为世界贡献中国重要力量，展示中国研究者风采。伴随DB04的成功，DS-8201适应症将会被进一步扩展，重新定义HER-2，改写指南标准治疗，势在必行。

DS-8201的神奇故事才刚刚开始，期待未来有更多数据释放，为更多患者带来希望。下图仅展示DS-8201 III期及获批上市的临床研究及适应症。