2022年的ASCO在乳腺癌领域最值得期待的研究非DESTINY-Breast04莫属，半夜定了3点的闹钟，起来整个人都还是懵的，听完内容后，

McCormick会议中心响起了经久不息的掌声，在这么多年的工作经历里，这种需要主持人维持举手示意，请大家控制热情的掌声的情况实属不多。隔着全是水的太平洋，我感受到了专家们为HER2低表达乳腺癌迈出的这一步的激动和感动。

DB04可能为多大50%的乳腺癌患者提供新的治疗标准从而改善其生存预后

HER2低表达乳腺癌目前被视为HER2阴性（HER2低表达和HER2零[IHC评分为0]），患者根据激素受体状态分层。总体而言，这些患者在主要治疗期间进展后的靶向治疗选择有限，最常接受单药姑息性化疗。

具体而言，对于HR+/HER2-转移性疾病患者，内分泌治疗和CDK4/6抑制剂联合治疗的中位有效时间约为2年，之后通常会出现耐药。真实世界数据表明，在转移性疾病背景下，CDK4/6抑制剂和化疗后给予全身治疗的无进展生存期低至4个月。对于HR-/HER2-转移性疾病患者，可用的靶向药物很少，特别是对于无致病性BRCA突变或无PD-L1表达的肿瘤患者。

一项随机、两组、开放标签、III期试验，入组HER2低、不可切除或转移性乳腺癌患者。试验入组计划入组480例HR+疾病患者（根据分中心检测，≥1%的肿瘤细胞核中雌激素或孕激素受体呈免疫反应性）和60例HR-疾病患者

患者以2:1的比例随机分配接受trastuzumab deruxtecan或医生选择的卡培他滨、艾立布林、吉西他滨、紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇。根据HER2低表达状态（IHC 1+ vs. IHC 2+ 和ISH阴性）、既往转移性疾病化疗线数(1 vs. 2)和激素受体状态（阳性[有vs.无既往CDK4/6抑制剂治疗]vs.阴性）对随机化进行分层。

主要终点是激素受体阳性患者的无进展生存期

两个试验组基线时患者的人口统计学和临床特征相似

两组患者转移性疾病的中位治疗线数均为3线。生存期的中位随访持续时间为18.4个月

在主要疗效分析的数据截止日期（2022年1月11日），HR+队列中，trastuzumab deruxtecan组的中位无进展生存期为10.1个月(95%CI，9.5-11.5)，医生选择组为5.4个月(95%CI，4.4-7.1)（疾病进展或死亡的风险比为0.51；95%CI，0.40-0.64；P < 0.001）

在所有患者中，trastuzumab deruxtecan组和医生选择组的中位无进展生存期分别为9.9个月(95%CI，9.0-11.3)和5.1个月(95%CI，4.2-6.8)（疾病进展或死亡的风险比，0.50；95%CI，0.40-0.63；P < 0.001）

HR+队列中，trastuzumab deruxtecan组的中位总生存期为23.9个月(95%CI，20.8-24.8)，医生选择组为17.5个月(95%CI，15.2-22.4)（死亡风险比，0.64；95%CI，0.48-0.86；P = 0.003）

HR-队列的中位总生存期，trastuzumab deruxtecan组为18.2个月（95%CI，13.6～不可评价），医生选择组为8.3个月(95%CI，5.6～20.6)（风险比，0.48；95%CI，0.24～0.95）

在分析的亚组中观察到trastuzumab deruxtecan的一致获益。trastuzumab deruxtecan组HER2 IHC评分为1+的患者的中位无进展生存期为10.3个月，HER2 IHC评分为2+且ISH结果为阴性的患者的中位无进展生存期为10.1个月。既往接受过CDK4/6抑制剂治疗的患者中，trastuzumab deruxtecan组的中位无进展生存期为10.0个月；既往未接受CDK4/6抑制剂治疗的患者为11.7个月。

HR+队列中证实客观缓解的患者百分比，trastuzumab deruxtecan组为52.6%(95%CI，47.0～58.0)，医生选择组为16.3%(95%CI，11.0～22.8)（S4和表2）。trastuzumab deruxtecan组和医生选择组分别共有12例(3.6%)和1例(0.6%)患者达到完全缓解；两组中分别有26例(7.8%)和35例(21.1%)患者的最佳总体缓解为疾病进展。trastuzumab deruxtecan组和医生选择组的中位缓解持续时间分别为10.7个月和6.8个月。

在trastuzumab deruxtecan组中，最常见的任何级别的药物相关不良事件包括恶心（73.0%的患者）、疲乏(47.7%)和脱发(37.7%)，均比医生选择组更常见（分别为23.8%、42.4%和32.6%）。trastuzumab deruxtecan组最常见的≥3级不良事件为中性粒细胞减少(13.7%)、贫血(8.1%)和疲乏(7.5%)；医生选择组的相应百分比为40.7%、4.7%和4.7%。

•中位治疗持续时间

–  T-DXd：8.2个月（范围：0.2-33.3）

–  TPC：3.5个月（范围：0.3-17.6）

•与治疗终止相关的最常见TEAE

–T-DXd：8.2%，ILD/肺炎c

–TPC：2.3%，周围感觉神经病变

•与剂量降低相关的最常见TEAE

–T-DXd：4.6%，恶心和疲乏d

–TPC：14.0%，中性粒细胞减少症d

•治疗期间死亡总数e

–  T-DXd：3.8%

–  TPC：4.7%

45例(12.1%)接受trastuzumab deruxtecan治疗的患者发生经独立委员会判定的药物相关间质性肺疾病或非感染性肺炎，其中13例(3.5%)发生1级事件，24例(6.5%)发生2级事件，5例(1.3%)发生3级事件，3例(0.8%)发生5级事件。

• T-DXd是第一种HER2靶向治疗药物，与TPC相比，其在PFS和OS方面表现出前所未有的具有统计学意义和临床意义的改善

• 所有亚组的获益程度相似，包括HER2 IHC状态和既往CDK4/6i使用情况

• 安全性与已知的安全性特征一致，总体获益大于风险

• DESTINY-Breast04确定HER2低表达(IHC 1 +、IHC 2 +/ISH-)mBC为新的靶向治疗患者人群，T-DXd为新的标准治疗

内容同期发表于《New England Journal of Medicine》