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“见贤思齐”，DS-8201精彩，其他ADC依然空间广阔

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2022-06-13 来源 : 新药说，作者sponge X

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随着2022 ASCO的召开，DS-8201成为了热度最高的话题之一，很多人可能看了几篇新闻，就开始大唱“DS-8201之后，似乎再无好ADC”的论调，其实大可不必。

肿瘤领域，还是有太多值得探索的地方了，DS-8201精彩，但肿瘤领域的空间依然广阔。

一、DS-8201的临床开发策略

2021年12月第一三共公布的后续对DS-8201临床的开发策略，癌种涵盖乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌、结直肠癌以及其他HER2表达或突变的实体瘤。而在乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌上，均有将其提至一线的计划。

乳腺癌：

胃癌&非小细胞肺癌：

结直肠癌及其他实体瘤：

二、DS-8201的临床数据

目前DS-8201完全获批了两项适应症，第一项适应症为至少接受过两种及以上治疗得Her2阳性不可切除或转移乳腺癌患者，此获批是基于一项多中心、单臂II期DESTINY-Breast01研究，接受DS-8201 5.4mg/kg治疗得184例患者中，中位治疗线数为6线，ORR（客观缓解率）达60.3%（n=111）；其中4.3%(n=8)的患者达到CR（完全缓解）；56%（n=103）的患者达到PR（部分缓解）。另外，mDoR(中位缓解持续时间)为14.8个月，mPFS为16.4个月，值得一提的是，这些患者此前均接受过T-DM1治疗。安全性方面，3级以上不良反应为52.2%，9%的患者出现了严重间质性肺炎 (ILD)，其中2.6%的患者因ILD死亡，FDA黑框警告中特意提到了ILD以及胚胎毒性。

第二项适应症胃癌的获批则是基于一项与化疗头对头II期DESTINY-Gastric01研究，先前至少接受过两种标准治疗进展的187名胃癌患者，6.4mg/kg的DS-8201实现了43%的ORR，其中CR为8%，而对照组中传统化疗组的ORR则仅有12%，无CR；mOS为12.5个月，相比化药组8.4个月的OS延长了48.8%；mPFS则达5.6个月，明显优于传统疗法的3.5个月。安全性方面，3级以上不良反应发生率为44%，包含发热性中性粒细胞减少、贫血、恶心，2.5%的患者出现了3级及以上间质性肺病事件。

2022年4月20日，阿斯利康和第一三共联合宣布，双方联合开发的Enhertu的补充生物制品许可申请（sBLA）已经获得美国FDA授予的优先审评资格，用于二线治疗携带HER2突变的不可切除或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

第三项适应症非小细胞肺癌（NSCLC）的sBLA是基于一项多中心、单臂II期DESTINY-Lung01研究，在HER2突变的，曾经接受过一种全身性治疗的91名不可切除或转移性NSCLC患者中，6.4mg/kg的DS-8201实现了55%的ORR（客观缓解率）,其中包含1例CR（完全缓解），疾病控制率达到92%。另外，mDoR(中位缓解持续时间)为9.3个月，mPFS(中位无进展生存期)为8.2个月，mOS (中位总生存期)为17.8个月。安全性方面，3级以上不良反应为46%，常见3级以上不良反应为中性粒细胞减少(19%)和贫血(10%);另外有2例因间质性肺炎 (ILD)引起的死亡，ILD总发生率为26.4%，其中3级以上ILD的发生率为6.6%。

2022年6月，DS-8201亮相2022 ASCO大会，在HER-2低表达乳腺癌人群中展示了优异的治疗效果，此为一项名为DESTINY-Breast04的研究，招募了557例先前中位治疗线数为3的HER2低表达患者，在占比88.7%的HR+人群中，5.4 mg/kg DS-8201实现了52.6%的ORR，而对照组中传统化疗组的ORR则仅有16.3%；mPFS为10.1个月，相比化药组5.4个月的OS延长了快一倍；mOS则达23.9个月，明显优于传统疗法的17.5个月;在另外11.3%的HR-人群中，DS-8201组和化疗组的ORR分别为50.0%和16.7%，mPFS分别为8.5个月和2.9个月，mOS分别为18.2个月和8.3个月。安全性方面，3级以上不良反应发生率为52.6%，2.1%的患者出现了3级及以上间质性肺病事件。

三、理性看待乳腺癌上Her2低表达

在讨论DS-8201成功的时候，大家把目光都投向了linker-payload，可裂解的酶切linker, payload适当的毒性以及by stander效应确实功不可没，但为什么就DS-8201一枝独秀的闪耀，一样平台做出来的DS-1062、U3-1402的水花并没有到处飞溅呢？

这里就不得不说说her2这个可遇不可求的靶点了，对ADC来说，它的作用机理决定了抗体端起到靶向作用、能内吞入胞就可以，我们并不关心单抗本身它是不是有药效，Fc端的ADCC、CDC功能也不重要，这也就是为什么之前的FRa、NECTIN-4、trop2等一众靶点单抗没有临床药效，但做成ADC之后就盘活了这个靶点一样。所以，这个角度看，像Her2这种单抗有效的本身算是锦上添花。

另外，也是最关键的地方在于，我们看看对HER2-Low breast cancer的定义，IHC1+的表达也有10的5次方/cell（来源：阿斯利康 2022 ASCO PPT），这个水平，换个靶点，分分钟都能称为高表达。这一点上，Her2高调地证明了一句话叫做“瘦死的骆驼比马大”。而第一三共在这件事情上做的最好的决定是，慧眼识珠，开发了Her2这个靶点。

四、DS-8201在不同癌种中的空间

“知己知彼，百战不殆”，第一三共/阿斯利康的临床设计，是深知自己的优势的。下面这张图对乳腺癌市场的规划非常清晰了，专业的药治擅长的病。

乳腺癌上，目前以及未来DS-8201不能触及的领域为her2（IHC1+,2+）低表达3线以上的用药，以及TNBC的领域，这部分便是Trop2、Her3、Liv1等一众靶点发挥的空间。

胃癌上，我们把目光投向国内，在此我用康宁杰瑞的KN026举例。肿瘤领域，ADC技术逐渐成熟以后，双抗想做出比ADC更好的药效太难了，KN026也在此次ASCO大会上公布了最新的数据，标出红框的这一栏尤其值得关注，在之前接受过曲妥珠治疗的her2高表达胃癌患者中，KN026实现了50%的ORR，mPFS 5.5个月，mOS 14.9个月，3级以上不良反应发生率为11%。这组数据，相比43%的ORR，5.6个月的 mPFS ，12.5个月的mOS以及44% 3级以上不良反应的DS-8201，如果后面扩大人数后还能重复出来，加上它的安全性，胃癌适应症上的优势还是明显优于DS-8201的。

以上两个适应症，我们讨论的都是同适应症Her2靶点以外的空间，我们把目光拉回Her2本身，抗体相差不多的情况下，linker-payload大改，有可能突破DS-8201吗？荣昌生物RC48 ADC在尿路上皮癌上的数据或许能给我们一些启示。

2022年2月17日，荣昌生物公布了RC48 ADC联合疗法治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌的最新临床进展。在治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌的1b/2期临床研究（RC48-C014）中，RC48联用PD-1单抗，在HER2(3+)患者的ORR高达100%，在先前未治疗的一线mUC患者的ORR为80%，在所有患者中，经证实的研究者评估的ORR为75%。对比DS-8201联合O药治疗mUC的结果，在HER2 IHC 2+/3+阳性患者中，ORR为36.7%，其中CR为13.3%，mDOR为13.1个月，mPFS为6.9个月，mOS为11.0个月。mUC适应症上，RC48 ADC数据秒杀DS-8201。另外，mUC的领域，Seagen算是紧紧的握在了自家手里，合作开发的RC48 ADC开发一线疗法，而自家已上市的Nectin ADC-Padcev则掌握了二线治疗mUC的主动权。

五后记

肿瘤是一个太过复杂和庞大的领域，DS-8201的成功对做药人来说，应该是一针兴奋剂，见贤思齐，而非“妄自菲薄”，肿瘤只要一日未治愈，每一个做药企业都空间无限。

参考文献：

[1]Modi, Shanu, Saura, , et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer.

[2] Shitara K ,Bang Y J , Iwasa S , et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Gastric Cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2020, 382(25).

[3] Trastuzumab Deruxtecan in HER2-Mutant Non–Small-Cell Lung Cancer.The New England Journal of Medicine, 2022.

[4] Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer.The New England Journal of Medicine, 2022.

[5] 2022 ASCO.