医微客 - K药联合一线化疗治疗日本胃癌患者的IIb期研究，K药的翻身战！

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K药联合一线化疗治疗日本胃癌患者的IIb期研究，K药的翻身战！

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2022-06-20 来源 : Biotech前瞻，作者北北1

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若批评不自由，则赞美无意义

——《费加罗的婚礼》

本文的初衷在于近期想归纳O药和K药在胃癌和肝癌的系列研究，并期望以最新的数据完善更新，在查找胃癌的研究，居然对于KEYNOTE-659研究一无所知，遂成此文。

KEYNOTE-659研究（(NCT03382600）是一项在日本人群中开展的非随机、多中心、开放性IIb期研究，评价了K药联合化疗作为HER2阴性、PD-L1阳性晚期GC/GEJC一线治疗的有效性和安全性。分两个队列，化疗方案有区别：

队列1：化疗方案为S-1和奥沙利铂（SOX）

帕博利珠单抗 200 mg Q3W on Day1 + 奥沙利铂 130 mg/m^2 Q3W IV on Day1 + TS-1 替吉奥胶囊 BID 持续口服 14 days, 7天的恢复期。

队列2：化疗方案为S-1和顺铂（SP）

帕博利珠单抗 200 mg Q3W on Day1 + 顺铂 60 mg/m^2 Q3W IV on Day1 + TS-1 替吉奥胶囊 BID 持续口服 14 days, 7天的恢复期。

研究意义：从我个人角度来说，这是K药在胃癌Her2阴性的翻身战，MSD的医学策略广而全，且队列设计很多时候都有些激进。这是K药在全球的市场竞争中超过O药的重要原因，但也造成了很多试验的失败的结局。在胃癌领域，下图很好的汇总了O药和K药的探索历程，O药有着胃免之王的美誉，而K药则在胃癌领域的探索失败众多。KN-059在胃癌三线成功，KN-061、KN-062都不尽如人意。此次选择日本人群，且又选用亚洲人群获益的以TS-1为基础的化疗方案，过往的分层分析也发现亚洲人群可能更能从免疫治疗中获益，足见KEYNOTE-659研究背负的责任之重。Her2阳性的KN-811研究令人振奋，如若KN-659也效果出众，则有可能视线胃癌全人群一线的胜利合围。

图1. 胃癌的免疫治疗试验

主要注释如下：

Greenboxes indicate trials that have received regulatory approval. 绿色框表示已获得监管部门批准的试验。
Blue boxes indicate trials withprovenoverallsurvival benefit, but have not been evalutated for regulatory approval.蓝框表示试验证明总体生存率有益，但尚未被监管部门评估，尚未批准。
Yellow boxes indicate trials withsomeimproved outcomes or noninferiority, but no overall survival bebefit. 黄色方框表示试验结果有所改善或非劣效性，但无总生存率获益。
Red boxes indicate trials that failed to showoverall survival benefit. 红色框表示试验未能显示总体生存效益。

我们具体来看已经公布的KEYNOTE-659研究的结果，Cancer Sci.2022.6.14发表的文献，更新了队列1的结果，并描述了队列2的结果。这项开放标签IIb期研究纳入的是PD-L1阳性（CPS）≥ 1）、HER2阴性的晚期G/GEJ腺癌患者。主要研究终点是ORR；其他终点为反应持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、PFS、OS和安全性。

有效性：

100名患者入选。在第1组和第2组中，中位随访时间分别为16.9个月和17.1个月；ORR ，72.2%和80.4%；DOR，10.6和9.5个月；DCR，96.3%和97.8%；中位PFS，9.4个月和8.3个月；中位OS分别为16.9个月和17.1个月。

安全性：

所有患者均发生治疗相关不良事件（TRAE），包括周围感觉神经病变（94.4%，队列1），中性粒细胞计数下降（82.6%，队列2），恶心（队列1和队列2分别为59.3%和60.9%）和食欲下降（队列1和队列2分别为61.1%和60.9%）。

3级以上TRAE，分别为59.3%（队列1）和78.3%（队列2），包括血小板计数下降（14.8%，队列1）和中性粒细胞计数下降（52.2%，队列2）。

结论：

Pembrolizumab联合SOX或SP对PD-L1阳性、HER2阴性的G/GEJ腺癌患者显示出良好的疗效和安全性。

写到这里，我觉得医学真有自身可遵循的规律。之前在HER2阳性乳腺癌领域对于罗氏的布局和全程抗Her2管理概念的提出有过整理。而在胃癌领域，K药前期冲太猛，现在开始借鉴O药的稳扎稳打。我们回顾下O药的晚期Her2阴性人群的探索之路。

Her2阴性晚期胃癌一线

纳武利尤单抗

ATTRACTION-04研究中，亚洲人群，纳武利尤单抗联合化疗相比于化疗，PFS获益，而OS不获益，是个失利的试验。
CheckMate-649研究中，晚期胃腺癌（GC）、胃食管交界癌（GEJC）和食管癌（EC），纳武利尤单抗联合化疗一线治疗可显著提高PD-L1阳性（PD-L1 CPS＞ 5人群为主要分析研究人群）患者的OS，并先后获得欧洲、美国的批准上市，也于 2021 年 8 月获得NMPA批准，联合化疗用于一线治疗 GC/GEJ/EAC（胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌），不限制 PD-L1 表达。

对于ATTRACTION-04和CheckMate-649研究之间的异同，整理如下：