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IFN-α能否与PD-1/VEGFR2抗体强强联合？

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2022-06-21 来源 : Biotech前瞻，作者北北1

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过往自己的知识储备只停留在表层，例如，PD-1的免疫刹车作用，与PD-L1相结合，化敌为友，这种粗浅的层面。

而对于PD-1所牵扯的细胞信号通路，特别是PI3K-AKT通路，以及与之相关的一些细胞因子之间的关联，总是有畏难情绪，本文尝试梳理下自己的一些偶得，以飨读者。

干扰素IFN

1957年Isaacs和Lindenmann首先发现了病毒干扰现象，即病毒感染的细胞能产生一种因子，作用于其他细胞干扰病毒的复制，因而命名为干扰素。

目前已知干扰素并不能直接杀伤病毒，而是诱导宿主细胞产生数种酶，干扰病毒的基因转录或病毒蛋白组分的翻译。

根据产生干扰素细胞来源不同、理化性质和生物学活性的差异，可分为α-干扰素（interferon α, IFN-α)、β-干扰素（interferon β, IFN-β)和γ-干扰素（interferon γ, IFN-γ)。

IFN是第一个应用于临床的基因工程产品，目前IFN-α、IFN-β、IFN-γ都有基因工程产物，40多个国家使用干扰素制剂，治疗30多种疾病，但主要用于临床肿瘤、病毒性感染等治疗。

IFN-α与PD-1联用治疗HCC

已有研究证实IFN-α和免疫检查点抑制剂联合用药的潜在抗肿瘤价值，在Cancer Discovery期刊上发表了一篇研究，探讨了在HCC治疗中IFN-α提高PD-1抗体诱导的免疫应答的机制，证实IFN-α可通过糖代谢重塑肿瘤免疫微环境激活免疫应答，克服ICB耐药，并提出两者联合治疗肝癌的新策略。

机制示意图

IFN-α与抗PD-1抗体协同作用导致细胞毒性CD27+CD8+T细胞显著富集。在机制上，IFN-α通过抑制HCC细胞中的FosB转录抑制HIF1α信号，导致葡萄糖消耗能力降低，从而建立一个高糖微环境，这是T细胞活化所必需的。并通过mTOR诱导T细胞中FOXM1的表达进而促进T细胞共刺激分子( CD27 )的转录与表达，从而提升CD8+T细胞的免疫杀伤能力。

综上所述，这些数据表明，IFN-α在HCC肿瘤微环境中重新编程葡萄糖代谢，从而释放T细胞的细胞毒性能力并增强PD-1阻断诱导的免疫反应。

IFN-α联合PD-1治疗不可切HCC的临床应答显著

15例不可切除HCC患者接受IFNα和PD-1抗体联合治疗的ORR为40.0%（6/15），疾病控制率（DCR）达80.0%（12/15）（上图A-B），未发生与治疗相关的死亡。而且有两例经PD-1阻断失败的HCC患者，后经IFNα和PD-1抗体联合治疗后肿瘤体积显著缩小，并明显抑制肝癌肺转移。

IFN-α与抗血管生成抗体联用

尽管IFN-α和抗血管生成抗体在恶性肿瘤的治疗中显示出了一定的临床获益，但它们在临床应用上仍存在不足。

研究机理图

在此之前，研究团队描述了一种名为JZA01的抗血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）-干扰素α融合蛋白，与干扰素α相比，该融合蛋白在体内半衰期增加，副作用减少，并且比抗VEGFR2抗体对肿瘤的应答更有效。然而，融合蛋白的IFN-α组分与其受体IFNAR1的亲和力降低。

为了解决这一问题，设计了一种与抗VEGFR2融合的IFN-α突变体，以产生抗VEGFR2-IFN α mut，用于靶向VEGFR2，从而增强抗肿瘤和抗转移效果。抗VEGFR2-IFN α mut特异性抑制肿瘤细胞增殖，促进凋亡。此外，抗VEGFR2-IFN α mut通过调节PI3K-AKT-GSK3β-snail信号通路抑制结直肠癌细胞的迁移和侵袭。

抗VEGFR2-IFN α mut通过增强树突状细胞成熟、树突状细胞活性和增加肿瘤浸润CD8+T细胞，显示出优异的抗肿瘤疗效，改善了肿瘤微环境（TME）。因此，本研究为转移性结直肠癌的治疗提供了一种新的方法，该设计可能成为癌症免疫治疗的一种新方法。

PI3K/Akt 信号通路

随着肿瘤精准治疗时代的到来，肿瘤研发的焦点之一是开发靶向疗法，抑制在许多癌症类型中失调的PI3K-AKT-mTOR信号通路。此外，现在人们越来越认识到，这些途径的靶向性不仅会影响癌细胞，还会影响宿主免疫力。

PI3K-AKT通路示意图

PI3K-AKT途径是一种细胞内信号转导途径，响应细胞外信号，促进代谢、增殖、细胞存活、生长和血管生成。这一过程是通过一系列下游底物的丝氨酸或苏氨酸磷酸化介导的，涉及的关键基因是磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)和AKT/蛋白激酶b，所以这一通路直接用这两个基因命名。所以它们互作的过程就是这一通路的核心步骤。

经研究表明PI3K-Akt信号通路在人类肿瘤谱中普遍失调，该通路某些因素的突变导致的功能获得或功能缺失，从而引起细胞转化，同时可调节肿瘤细胞的增殖和存活，并与肿瘤的侵袭转移行为密切相关。在肿瘤学研究中，PI3K-AKT-mTOR通路的靶向性，是潜在克服肿瘤复杂性和基因组异质性的机会点。

本文的重点还是聚焦到前面IFN-α与免疫检查点抑制剂/VEGFR2抗体联用所聚焦的糖酵解途径。

在肿瘤微环境中，肿瘤细胞以极大的竞争优势从环境中摄取大量葡萄糖，保障其能量供应和自身生长，剥夺免疫细胞的葡萄糖利用并抑制其癌细胞杀伤效应。在低糖环境下，PKM2将磷酸烯醇式丙酮酸转化为丙酮酸，在肿瘤中高度表达，并促进肿瘤生长。

有趣的是，在PKM2的作用下，HIF-1a识别结合PD-L1 promotor区，增强肿瘤细胞PD-L1的表达。免疫检查点PD-L1与B7-H3相互作用，在肿瘤细胞中激活了经典的有氧糖酵解途径PI3K-AKT-mTOR，同时因葡萄糖剥夺mTOR活性下调，在T细胞中糖酵解信号通路PI3K-AKT-mTOR被抑制。

另外，CTLA-4途径竞争性地抑制CD28介导的共刺激，降低Akt磷酸化和活化，从而损害T细胞的糖代谢和线粒体重塑。而且，免疫检查点与其配体（如PD-1/PD-L1、PD-L2和CTLA-4/CD86）之间的相互作用会会抑制PI3K-Akt-mTOR途径破坏T细胞的代谢重编程。

终归是一场能量来源的竞争。

参考文献：

1、Cancer Discov. 2022 Apr 12;candisc.1022.2021.

2、Acta Pharm Sin B. 2021 Feb;11(2):420-433.

3、Front Immunol. 2020 Mar 17;11:467.