【引言】

肺癌部分，本月为大家梳理了Lancet Oncology, NEJM, JTO 5月刊中与肺癌相关的重要内容。JAMA和JCO本月未有肺癌相关文章。

背景：3%的非小细胞肺癌（NSCLC）由HER2基因突变驱动的。靶向HER2的药物已经应用于乳腺癌和胃癌的临床治疗，但尚未获批NSCLC的适应症。而对于这部分HER2突变的患者，标准化疗和免疫治疗的疗效有限。Trastuzumab-deruxtecan（DS-8201）是一种HER2抗体药物偶联物（ADC），其在HER2突变型NSCLC患者中的有效性和安全性尚未得到广泛研究。

方法：一项多中心、国际性II期临床研究（DESTINY-Lung01研究）使用Trastuzumab-deruxtecan治疗标准治疗无效、转移性、HER2突变的NSCLC患者。研究主要终点为经独立委员会审查评估的客观缓解率（ORR）。次要终点包括缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。研究同时评估了所有患者的HER2突变情况。

结果：该研究共纳入91例患者。中位随访时间为13.1个月。55%的患者达到疾病缓解，中位DOR为9.3个月，中位PFS为8.2个月，中位OS为17.8个月。药物安全性与先前研究的结果基本一致。46%的患者发生≥3级药物相关不良事件，最常见的不良事件为中性粒细胞减少症（19%）。26%的患者发生与药物相关的间质性肺病，2例患者死亡。研究组在不同的HER2突变亚型中，以及在未检测到HER2表达或HER2扩增的患者中均观察到疾病缓解。

结论：Trastuzumab-deruxtecan在既往治疗无效的HER2突变的NSCLC患者中显示出持久的疗效。2例患者因药物相关的间质性肺部死亡。其他安全性事件与既往报道一致。

表1. 由独立审查委员会评估的针对Trastuzumab-deruxtecan的响应情况

*根据实体瘤疗效评估标准1.1版，通过独立审查委员会评估确认的客观疗效

†疾病控制定义为完全缓解、部分缓解和病情在6周内无进展。

‡中位缓解时间和中位缓解持续时间均只统计具有客观疗效的患者。

Correspondence：

DESTINY-Lung01研究中9例患者既往接受过HER2络氨酸酶抑制剂的治疗，后续接受Trastuzumab-deruxtecan治疗达到疾病缓解。这些患者提示，由于不同作用机制，络氨酸酶抑制剂和ADC药物的交叉耐药性可能并不常见。

图1. 3例ERBB2外显子20突变的肺癌患者在Poziotinib治疗后接受Trastuzumab-deruxtecan的治疗情况

背景：既往研究显示，新辅助或辅助化疗均可为可切除的NSCLC患者带来获益。以纳武利尤单抗为基础的新辅助治疗方案在前期探索中展现了潜在的临床获益，有必要开展III期临床研究进一步证明该方案是否能够带来临床获益。

方法：研究者开展了一项开放标签的III期的临床试验，纳入IB到IIIA期的可切除NSCLC患者随机分配接受纳武利尤单抗联合化疗或单纯化疗，随后手术切除病灶。研究主要终点为无事件生存（EFS）率和病理完全缓解率（切除的肺和淋巴结中活瘤率为0%），均通过盲态独立中心评估，关键次要终点为OS。研究同时对所有接受治疗的患者进行安全性的评估。

结果：纳武利尤单抗联合化疗组的中位EFS为31.6个月，显著高于单纯化疗组的20.8个月（HR：0.63；95%CI：0.43-0.91；P=0.005）（图2）。

图1. 3例ERBB2外显子20突变的肺癌患者在Poziotinib治疗后接受Trastuzumab-deruxtecan的治疗情况

纳武利尤单抗联合化疗组中24.0%的患者达到病理完全缓解，显著优于单纯化疗组2.2%的病理完全缓解率（OR：13.94；99%CI：3.49-55.75；P＜0.001）（图3）。

图3. 通过盲法独立评估的病理完全缓解率

大多数亚组中接受纳武利尤单抗联合化疗治疗的患者无事件生存率和病理完全缓解率更高。纳武利尤单抗联合化疗组83.2%的患者接受了手术，单纯化疗组75.4%的患者接受了手术。纳武利尤单抗联合化疗组33.5%的患者发生≥3级治疗相关不良事件，单纯化疗组为36.9%。

结论：与单纯新辅助化疗相比，新辅助纳武利尤单抗联合化疗可显著延长可切除NSCLC患者的EFS，且病理完全缓解患者比例更高。新辅助化疗联合纳武利尤单抗不会增加不良事件的发生率，同时不会降低手术的可行性。

引言：程序性死亡配体1（PD-L1）拷贝数增加可能可预测NSCLC免疫治疗的临床疗效。本研究探索了切除肿瘤和支气管镜活检中PD-L1拷贝数的变化及其与PD-L1肿瘤细胞染色或炎症基因表达的关系。

方法：研究者分别对手术切除的肿瘤组织（n=87）和对照组织（n=20）采用RT-qPCR检测PD-L1基因拷贝数和mRNA的表达。研究另一队列对支气管镜来源的肿瘤样本（n=15），包括同一个患者不同位置的多个活检样本进行了检测。

结果：PD-L1 mRNA的表达水平和PD-L1肿瘤细胞染色密切相关（r=0.55，p<0.0001）。干扰素-γ mRNA的表达水平与PD-L1免疫细胞染色，而非PD-L1肿瘤细胞染色相关。与之相反的是，PD-L1拷贝数和PD-L1肿瘤细胞染色呈正相关，与PD-L1免疫细胞染色不相关。PD-L1拷贝数分析同时显示了拷贝数丢失（15/87，17%）和拷贝数增加(5/87，7%）。炎症介质（干扰素-γ、IL-6、IL-1b、MMP-9）和免疫抑制介质（IL-10、TGF-β）在肿瘤中经常被用作免疫冷肿瘤微环境的替代标记物。本研究显示，PD-L1拷贝数的丢失与炎症介质的表达减少密切相关。研究还发现相比于PD-L1 mRNA表达，在多个支气管镜活检位点的PD-L1拷贝数异质性更小，提示PD-L1拷贝数可能是比PD-L1 IHC检测或PD-L1 mRNA表达更可靠的生物标志物。

图4. PD-L1低拷贝数的肿瘤，免疫调节基因表达下调(A-F)，PD-L1 mRNA的表达水平(G)和PD-L1肿瘤细胞染色(H)也相应减少。

引言：国际肺癌研究协会病理学委员会于2020年提出的新的分级系统采用主要组织学模式和高级别成分的程度进行分级。已知主要组织学模式和不同临床特征相关，因此该新的分级系统可进一步区分出其他独特亚型。

方法：该项目对781例诊断侵袭性非粘液腺癌的临床病理、基因型和预后特征进行了分析。

结果：3级肿瘤与较小年龄、男性、吸烟较多和侵袭性特征（肿瘤大小、淋巴结转移、分期、淋巴血管浸润和胸膜浸润）相关。根据分级对无复发生存期（RFS）和3年OS率进行分层后，采用Cox比例风险模型多变量分析证实了差异的存在（图5）。

图5. 根据肿瘤分级确定肿瘤预后。(A) RFS；(B) OS。

影像学方面，多数3级肿瘤在CT上表现为实性结节，高SUV_max值（图6）。

图6. (A) 基于肿瘤分级的SUV_max值; (B) 通过SUV_max值预测3级肿瘤的ROU曲线。

基因型方面，43%的3级腺癌缺乏驱动基因，但是79%的1或2级肿瘤可检测到1个驱动突变。患者年龄、吸烟史、CT上的实性结节和较高的SUV_max值是3级肿瘤的重要术前预测因素，预测率超过90%。

结论：新的分级系统定义的亚型不仅可有效预测患者预后，还与许多临床病理特征密切相关。研究结果显示利用吸烟状态、CT表现和SUV_max等术前变量可有效预测侵袭性3级肿瘤的发生。

引言：Rezivertinib（BPI-7711）是一种新型的第三代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，对EGFR敏感突变和T790M突变具有选择性。本研究旨在评估Rezivertinib对 EGFR T790M突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的安全性、有效性和药代动力学。

方法：该研究（NCT03386955）在中国20个地区进行。研究纳入患者每日接受1次Rezivertinib治疗（用药剂量包括6个水平：30mg、60mg、120mg、180mg、240mg和300mg），直至患者出现疾病进展、严重不良反应或退出研究。研究主要终点为总研究人群在剂量递增阶段的安全性和ORR，由盲态独立中心评估判定。

结果：2017年9月11日至2019年8月23日期间，剂量递增阶段共入组19例患者，剂量扩增阶段入组153例患者。至数据截止（2020年6月15日），剂量递增阶段未发生剂量限制性毒性。82.0%（141/172）患者发生治疗相关的不良事件（TRAE），17.4%（30/172）的患者发生≥3级TRAE，最常见的不良事件包括中性粒细胞计数下降（2.9%）、白细胞减少症（2.9%）和肺炎（2.9%）。

表2：发生率≥10%的TEAE和TRAE

TEAE: 治疗期间出现的不良反应; TRAE: 治疗相关的不良反应

盲态独立中心评估的ORR为59.3%（102/172，95%CI：51.6-66.7），中位PFS为9.7个月（95%CI：8.3-11.1）。

结论：Rezivertinib在EGFR T790M突变的晚期NSCLC患者中显示出良好的疗效和可控的安全性，有必要通过后续研究进一步验证Rezivertinib的疗效和安全性。

引言：EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）被推荐用于EGFR突变的NSCLC治疗。EGFR活化能激活上调NSCLC中PD-L1和其他免疫抑制因子的表达，导致免疫微环境重塑。TATTON研究（NCT02143466）对EGFR-TKI奥希替尼联合PD-L1抑制剂德瓦鲁单抗的疗效进行了评估。

方法：该研究为开放标签、1b期研究，纳入晚期EGFR突变的NSCLC患者。患者分为A、B两组。A组纳入既往EGFR-TKI治疗进展患者，接受奥希替尼（每日一次80 mg）联合德瓦鲁单抗（每2周一次，3或10mg/kg）治疗。B组纳入初治患者每2周接受一次奥希替尼联合德瓦鲁单抗（10mg/kg）的治疗。由于间质性肺病（ILD）相关不良事件发生率增加，B组入组提前终止。研究主要终点为安全性，同时对ORR、最佳总体缓解率（BOR）、DOR和PFS进行了评估。

结果：共23例和11例患者分别接受了A组和B组的治疗（图7）。两组中最常见的不良反应为：腹泻（50%）、恶心（41%）和食欲下降（35%）。12例患者（35%)报告了ILD相关不良反应（肺病、ILD或肺炎）。A组患者的ORR为43%（95%CI：23%-66%），中位DOR为20.4个月。B组患者的ORR为82%（95%CI：48-98），中位DOR为7.1个月, 中位PFS为9.0个月（95%CI：3.5-12.3）。

图7. 奥西替尼联合德瓦鲁单抗作为一线治疗或治疗既往EGFR-TKI治疗进展患者病变大小相对于基线最大改变的瀑布

EGFR，表皮生长因子受体；QD，每天一次；Q2W，每2周一次

结论：该研究结果显示，奥希替尼与德瓦鲁单抗联合使用存在发生ILD相关不良反应的潜在风险。应谨慎进行EGFR-TKI联合免疫检查点抑制剂治疗的进一步研究。

备注：未在JAMA和JCO五月发行的期刊中找到关于肺癌的文章；表格中红框的部分，文章虽然汇编在了JTO杂志2022年5月的期刊中，但是线上发布的时间集中在2022年2月份。