前列腺癌的血管靶向光动力疗法

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Wong, N.C., Scherz, A., Coleman, J.A., Murray, K.S. (2021). Vascular-Targeted Photodynamic Therapy for Prostate Cancer. In: Rastinehad, A.R., Siegel, D.N., Wood, B.J., McClure, T. (eds) Interventional Urology . Springer, Cham. https://doi.org/10.1007/978-3-030-73565-4_17

血管靶向光动力疗法 (VTP) 是一种经批准的前列腺癌局部治疗，它是微创的，可在门诊环境中进行。VTP 使用光敏剂进行给药，该光敏剂通过静脉内递送并由发射特定波长光的激光纤维局部激活。一旦被激活，光敏剂会产生自由基，在组织内引起严重形式的均匀局部血管损伤，导致受控的、非热形式的凝固性组织坏死，这种坏死是杀肿瘤的，并且与最小的副作用或附带组织损伤有关。  在过去的几十年中，前列腺癌 VTP 的发展迅速发展，有成熟的证据支持其临床实用性和对许多相关应用的适用性（Scherz 等人，前列腺癌中的血管靶向光动力疗法：来自 bench到诊所。载于：Kostron H，Hasan T，编辑。光动力医学：从实验室到诊所。剑桥：皇家化学学会：461–480，2016）。2017 年，欧洲药品管理局根据一项 III 期随机对照试验的结果（Azzouzi 等人， Lancet Oncol. 18(2):181–91, 2017；Gill 等人，J Urol. 200(4):786–793, 2018)。其他试验正在进行中，以调查男性中危前列腺癌的治疗方法，包括在美国进行的 II 期试验 (NCT03315754)。来自 VTP 临床试验和临床前研究的有力支持证据证明了这种疗法作为前列腺癌局灶性治疗的主要治疗方法的巨大潜力。

VTP

TOOKAD 可溶性

WST-11

帕德泊芬

光动力

焦点治疗

前列腺消融术

血管靶向光动力疗法 (VTP) 是一种经批准的前列腺癌局部治疗，它是微创的，可在门诊环境中进行。VTP 使用光敏剂进行给药，该光敏剂通过静脉内递送并由发射特定波长光的激光纤维局部激活。一旦被激活，光敏剂会产生自由基，在组织内引起严重形式的均匀局部血管损伤，导致受控的、非热形式的凝固性组织坏死，这种坏死是杀肿瘤细胞的，并且与最小的副作用或附带组织损伤有关。在过去的几十年中，前列腺癌 VTP 的发展迅速发展，越来越多的证据支持其临床实用性和对许多相关应用的适用性。2017 年，欧洲药品管理局根据 III 期随机对照试验的结果批准了 VTP 与 WST-11（Padeliporfin，TOOKAD Soluble；Steba Biotech SA）用于治疗患有低风险前列腺癌的男性。其他试验正在进行中，以调查男性中危前列腺癌的治疗方法，包括在美国进行的 II 期试验 (NCT03315754)。来自 VTP 临床试验和临床前研究的有力支持证据证明了这种疗法作为前列腺癌局灶性治疗的主要治疗方法的巨大潜力。

前列腺癌中的 VTP

根据美国泌尿外科协会指南，目前治疗临床局限性前列腺癌的护理标准仅限于主动监测或根治性治疗，包括手术和放射治疗 [   4  ]。然而，这些二分法可能与严重的不良事件和长期副作用有关。主动监测不仅会带来与重复前列腺活检和患者焦虑相关的风险，而且延迟对最初评估为低风险的局部疾病男性的治疗可能会导致一小部分患者的癌症进展和转移。或者，根治性前列腺切除术 (RP) 和雄激素剥夺疗法的放射治疗都会导致无数有据可查的并发症，这些并发症会对生活质量产生负面影响。前列腺癌仍然是仅有的仍然通过治疗整个器官来控制的实体恶性肿瘤之一。由于周围结构的损伤，根治性治疗可引起泌尿生殖系统并发症（即勃起功能障碍、尿失禁、小体积局限性前列腺癌的微创消融治疗正在研究中，并且与根治性治疗相比具有某些基本优势。

这些程序可以在门诊护理环境中一次完成，恢复时间最短。由于不需要对整个前列腺进行治疗，靶向消融疗法可以维持正常的器官功能。它们允许对主要肿瘤进行偏侧消融或靶向消融，并且比根治性治疗引起的副作用更少。这些治疗不排除使用后续治疗，例如用 VTP（或其他消融方式）再治疗或挽救根治性治疗，并可用于挽救放射治疗后复发的前列腺癌。由于这些优点，有多种消融技术可供使用，包括 VTP、高强度聚焦超声、冷冻疗法、微波消融、射频消融、局灶激光消融、不可逆电穿孔、局灶近距离放射治疗和立体定向消融放射治疗，每种都提供不同形式的消融能量癌症。

然而，许多这些疗法可能会损害邻近组织。这对于热消融技术尤其如此，其中提供的热波必须克服组织血管的散热效应，因此可能对周围正常组织和血管造成不加选择的损害，这对正常器官功能的恢复是有害的。 或者，VTP 是一种非热烧蚀技术。使用小鼠和猪进行的动物研究表明，VTP 迅速导致肿瘤组织的供血动脉、引流静脉和毛细血管闭塞和破坏，随后靶组织发生非热凝固性坏死，几乎没有热扩散到周围组织 [   5   ,   6   ]（图  17.1  ）。与其他形式的前列腺消融相比，VTP 已在前瞻性随机临床试验中被证明是一种有效的前列腺癌消融形式，副作用最小，对周围组织的损伤可忽略不计 [   2   ,   3  ]。目前，没有其他微创局部疗法具有 III 期随机对照试验数据和批准用于主要监管市场的前列腺癌管理。 

图 17.1  

正在动物模型中研究血管靶向光动力治疗，以优化 ( a ) 小鼠和 ( b ) 猪模型的治疗特性

PDT 组件

PDT 需要下述两个关键组件：光敏剂和光传输系统。

光敏剂

理想的光敏剂应该在红光到近红外区域被光激活，光能深入组织，在黑暗中无毒，促进目标组织的选择性光毒性，对周围组织的毒性最小，并迅速从光敏剂中清除。治疗对象。与早期预期相反，癌细胞对第一代甚至第二代光敏剂的选择性摄取相当差，并且肿瘤中的选择性积累（当观察到时）主要依赖于增强的渗透性和保留效应。

选择性差、这些敏化剂在受试者循环中的长期驻留以及无法治疗相当大的肿瘤极大地限制了 PDT 的使用。早期治疗前列腺癌的尝试受到不良反应、疗效差和长期光毒性的阻碍。VTP 在 PDT 中引入了一个新概念。VTP 不依赖于首选摄取，而是促进选择性反应，该反应由正常组织和肿瘤微环境之间的主要差异决定，特别是血管床。

一种特殊形式的 VTP 由 WST-09 和 WST-11 提供，这两种细菌叶绿素衍生物在 750-760 nm 处具有最大的光吸收，最近由魏茨曼研究所（以色列雷霍沃特）开发 [   7   ]。原型光敏剂 WST-09 (TOOKAD; Steba Biotech SA) 或 padoporfin 是一种由天然细菌叶绿素合成的钯细菌脱镁叶绿素分子，由生长在黑暗、需氧环境中的细菌产生。

WST-09 与以前的光敏剂相比有几个优点。因为它仅限于循环直到被肝脏清除，所以作用机制主要归因于血管闭塞和损伤 [   8  ]。WST-09 被迅速清除，因此后处理避免阳光照射的时间减少到几个小时。红外光 (760 nm) 激活 WST-09 允许以更大的消融区穿透深层组织。由于 WST-09 仅限于循环，因此光激发引起的损伤波不会影响结缔组织的胶原支架。尽管有这些改进，但 WST-09 的临床应用受到限制，因为它在水中的溶解度差，使其给药复杂化，并且需要溶解在可能引起副作用的赋形剂中。

WST-11，或 padeliporfin，已成为 VTP [ 9   ] 中使用最广泛的光敏剂。与其前身不同，WST-11 是一种亲水性化合物，可溶于水溶液，从而有助于其制备和给药，并避免与脂质体制剂相关的并发症。WST-11 与血清白蛋白非共价结合并被隔离在循环中，直到被肝脏清除，半衰期小于 60 分钟  。

WST-11 的激活导致超氧化物和羟基自由基的产生，导致局部血管缺血再灌注损伤和凝固性坏死  。在动物模型中出现的新证据表明，局部 VTP 与其他抗癌疗法（如免疫疗法或雄激素剥夺疗法）相结合，在治疗前列腺癌和其他癌症模型中的局部和播散性疾病时，可能会增强宿主的抗肿瘤免疫力  。_

光传输系统

由二极管激光器和 NIR 光导纤维组成的光传输系统对于传输适当波长的光至关重要，并且对于局部光敏剂激活而言损失最小（图  17.2  ）。使用为前列腺近距离放射治疗开发的实时成像和针放置网格，可以将小型激光纤维准确定位在前列腺的目标区域并发射红外波长（753 nm）的光以最佳激活 WST-11。通过将纤维放置限制在目标区域并且由于前列腺组织的组成，VTP 以微创方式提供非热部分腺体消融或局部治疗。 

图 17.2  

二极管激光器和 NIR 光导纤维提供适当波长的光，以在感兴趣的组织局部激活光敏剂  

VTP 程序

WST-11的检查和准备

前列腺癌的 VTP 包括一系列步骤，许多步骤与其他形式的消融治疗不同。在手术之前，会审查前列腺活检结果，并进行磁共振成像 (MRI) 以可视化任何可靶向的病变。此外，WST-11 以粉末形式储存在 200-mg 或 400-mg 小瓶中，需要在手术前立即在昏暗光线下用 5% 葡萄糖复溶至最终浓度为 10 mg/mL。见评论。

激光光纤和照明的放置

VTP 程序大约需要 1.5-2 小时才能完成，通常在全麻下的门诊护理环境中一次性完成。将患者置于截石位并放置尿道 Foley 导管。正如在近距离放射治疗中使用的那样，在会阴部放置一个模板网格以帮助定位针头 [   2   ,   3   ]（图  17.3  ）。在经直肠超声 (TRUS) 和术前 MRI 引导下，将空心透明针头导管经会阴插入目标部位。具有特定长度的圆柱形漫射器的光纤放置在导管内，以将目标光剂量传递到前列腺。纤维扩散部分的特定长度（1-5 厘米，增量为 0.5 厘米）基于前列腺的 TRUS 图像。这允许将光传输调整到任何给定位置的目标体积和几何形状。一个光探测探头也被放置在直肠中，以确保光剂量足够低，以最大限度地减少向前列腺以外区域的能量传递。如果直肠中的光超过 13 mW/cm 2，前列腺中的光纤被重新定位。一旦纤维位置最终确定，4 mg/kg WST-11 在 10 分钟内静脉内给药 [   15   ,   16   ]。然后 WST-11 被 753 nm 光以 150 mW/cm 的功率和 200 J/cm 的能量在 22 分 15 秒内局部激活。 图 17.3  

前列腺癌血管靶向光动力治疗的患者定位。( a ) 全身麻醉下，患者取石位，置入导尿管。( b ) 在会阴部放置一个模板网格，以帮助在术中经直肠超声引导下激光定位目标组织

治疗后观察

光照完成后，去除纤维，患者在低光照室中恢复6小时。24 小时后取出导尿管。由于从循环中快速清除，皮肤光敏的风险很小，患者可以在治疗当天出院，并指示 24 小时避免阳光直射。

患者选择

    患者选择可以说是评估局灶性治疗效果最具挑战性的方面之一。任何形式的局部前列腺癌治疗的理想患者的预期寿命为 10 年或更长，并且具有限制全身麻醉禁忌的医学合并症。此外，理想的局部治疗患者在 TRUS 或 MRI 上具有可靶向的优势病灶，或者在偏侧消融的情况下，癌症仅局限于前列腺的一侧。其他关键考虑因素包括患者发病率、体质、解剖问题、前列腺体积和形状，以及肿瘤分期、位置、大小和多灶性。      PCM301 是将 VTP 与主动监测进行比较的关键 III 期随机对照试验，并导致 2017 年欧洲药品管理局批准 VTP 与 WST-11。这项研究的重点是低风险但不是非常低风险的男性, 未接受过治疗的前列腺癌 [   2   ,   3   ]。如果男性有一个没有 Gleason 模式 4 或 5 的癌症核心，则他们符合条件，前提是癌症核心长度在 3 到 5 毫米之间。还包括具有 2-3 个阳性核心的男性，但癌症核心长度不能超过 5 毫米。所有患者的临床分期≤T2a，前列腺特异性抗原（PSA）≤10 ng/mL，前列腺体积为25-70 mL。所有男性还接受了治疗前的 MRI 以观察任何具有临床意义的肿瘤。     PCM204是纪念斯隆凯特琳癌症中心的一项单臂 IIb 期研究，目前正在招募患有低容量中度风险前列腺癌且没有先前治疗的患者。纳入标准与 PCM301 相似（临床阶段≤T2a，PSA ≤ 10 ng/mL，前列腺体积 25-70 mL），除了 PCM204 只关注仅一半前列腺的 Gleason 3 + 4 疾病患者，不再赘述。超过 2 个前列腺六分仪，并且不存在于 >50% 的任何一个核心中。

VTP 后的肿瘤学结果

已经有几项 I 期和 II 期试验检查了治疗参数，并证明了使用 WST-11 治疗局部低风险前列腺癌的 VTP 的可行性、安全性和肿瘤控制 [   16   ,   17   ]。在接受 VTP（4 或 6 mg/kg WST-11，取决于前列腺大小，200 或 300 J/cm 光）治疗的 83 名低风险前列腺癌男性中，MRI 用于评估第 7 天的治疗效果，常规前列腺活检在 6 个月时进行 [   16  ]。7 天时 MRI 平均坏死百分比为 78%，61/83 (74%) 的男性在 6 个月时前列腺活检呈阴性。在接受 4 mg/kg WST-11 和 200 J/cm 光（单侧）的患者中，38/46 (83%) 的活检结果为阴性，平均 7 天坏死百分比增加到 88%。光密度指数（LDI），即光纤照明尖端总长度（cm）与治疗体积（cc）的比值，是影响VTP疗效的重要因素。与 LDI <1 治疗的患者相比，接受 LDI ≥1 治疗的男性在 6 个月时活检阴性的患者百分比和 7 天时前列腺坏死的平均百分比均较高（P  < 0.001）。

在另一项研究 [   17   ] 中，40 名患有 Gleason 3 + 3 前列腺癌的男性接受了单剂量的 2、4 或 6 mg/kg WST-11，该剂量由 753 nm 的 200 J/cm 光激活。在接受 4 mg/kg WST-11、200 J/cm 光剂量和 LDI ≥1 的男性中，治疗后 MRI 显示最大治疗效果（计划治疗体积的 95%）。在接受这些参数治疗的男性中，10/12 (83%) 在 6 个月时活检结果为阴性，而 10/26 (45%) 的男性活检结果为阴性且药物剂量不同 ( N  = 10) 或 LDI < 1（N  = 16）。

总之，这些研究证明了总能量传递与疗效结果之间的强相关性，从而确定了后续 III 期研究的最佳 VTP 治疗参数：4 mg/kg WST-11、200 J/cm 和 LDI ≥1。        2011 年至 2013 年的欧洲前瞻性随机对照 III 期试验 (PCM301) 将 413 名患有低风险但不是极低风险的前列腺癌的男性随机分配到 VTP 或主动监测 [   2   ]。主要终点是治疗失败和在 12 个月和 24 个月时活检未发现癌症。共有 206 名患者接受了 VTP，其中 207 名患者接受了主动监测。总体而言，与接受主动监测的患者相比，VTP 组中出现疾病进展证据的患者较少（58% vs. 28%，HR 0.34，P  < 0.0001）。与接受主动监测的男性相比，接受 VTP 的男性在 24 个月时活检阴性率更高（14% vs. 49%，HR 3.7，P < 0.0001) 和 VTP 将进展为中危或高危前列腺癌的时间延长了大约 14 个月（28.3 与 14.1 个月，P  < 0.0001）。接受 VTP 的患者进行根治性治疗的可能性也低于接受主动监测的患者（6% vs. 29%，P  < 0.0001）。 

研究结束后，根据治疗机构的护理标准对患者进行定期活检监测。在 4 年的随访中，回顾了活检结果和根治性治疗率 [   3   ]。在 2 年（7 对 32%）、3 年（15 对 44%）和 4 年（24 对 53%，人力资源 0.31)。VTP 组的癌症分级和总体进展率显着降低（HR 0.42），接受 VTP 组的男性患 Gleason 7 或更高级别癌症的可能性低于接受主动监测的男性（16% 对 41%，P < 0.001)。4 年结果的改善构成了具有临床意义的益处，同时降低了治疗相关的发病率。由于 PCM301 的结果，欧洲药品管理局批准了 WST-11 用于先前未经治疗的单侧低风险前列腺癌患者。

VTP 也已在患有低体积中危前列腺癌的男性中进行了调查 [   18   ]。一项拉丁美洲试验 PCM304 评估了 VTP hemiablation 对患有低风险和中风险前列腺癌的男性的疗效，包括患有双侧 Gleason 3 + 3 和 3 + 4 疾病的男性 [   19   ]。该研究显示了与早期 II 期研究相似的结果。在打算治疗人群 ( N  = 81) 中，12 名 (15%) 患有 Gleason 3 + 4 前列腺癌，69 名 (85%) 患有 Gleason 3 + 3。在 12 个月时，60 (74%) 名男性的活检阴性。在 6 个月和 12 个月进行活检的 8 名 Gleason 3 + 4 前列腺癌患者中，所有患者在 12 个月的活检结果均为阴性，并且在研究期间没有人接受随后的前列腺癌治疗。

纪念斯隆凯特琳癌症中心的一项单中心单臂 IIb 期研究 (PCM204) 目前正在调查 VTP 后中危前列腺癌患者的疗效、安全性和生活质量。该研究包括组织学诊断为 Gleason 3 + 4 在不超过 2 个前列腺六分仪中的一半前列腺且不存在于任何一个核心的 >50% 的男性；cT2a 疾病；前列腺体积在 25 到 70 毫升之间；和血清 PSA ≤ 10 ng/mL。VTP 半消融后，所有患者将在 3、12、24、36、48 和 60 个月时通过临床评估、PSA 和前列腺活检监测 5 年。主要目标是在 12 个月时通过活检评估 Gleason 4 级或 5 级前列腺癌。

VTP 并发症

评估 VTP 疗效的临床试验也详细报告了这种治疗的副作用 [   18   ]。在所有已发表的研究中，VTP 耐受性良好，通常对泌尿和勃起功能的短暂影响最小。通过最大限度地减少对邻近结构的损伤，包括海绵状神经和神经血管束，VTP 可以最大限度地保持效力 [   18   ]。      大多数与 VTP 相关的不良事件是预期的，发生在手术期间或随后的几天内。在 PCM301 [   2   ] 中，大多数并发症为 1 级或 2 级，并且在没有后遗症的情况下迅速解决，其中包括 29 名 (15%) 男性会阴部疼痛被认为与手术有关（针放置或前列腺肿胀）。最常见的 3-4 级不良事件是前列腺炎 (2%)、尿潴留 (2%) 和勃起功能障碍 (1%)。PCM301 中的三名男性出现需要干预的不良事件，包括两名需要内镜扩张的尿道狭窄患者和一名需要手术的尿失禁患者。PCM304 [   19  ] 报告 9% 的 3 级事件发生率，主要包括感染、泌尿或胃肠道事件；没有 4 级或 5 级事件。勃起和泌尿功能受到的影响很小。总的来说，这些研究有助于证明 VTP 在患有低风险和中风险前列腺癌的男性中的安全性。然而，需要进一步的研究来确定 VTP 治疗的长期影响。

VTP 技巧

最佳治疗参数

使用 WST-11 进行前列腺消融的 VTP 参数已在具有照明能量滴定的动物模型和上述 I/II 期研究中患有低风险前列腺癌的男性中进行了研究  。在 200 J/cm 和 LDI >1 的 753 nm 光下激活 4 mg/kg WST-11 的最佳治疗导致 MRI 上计划治疗量的 95% 和 83% 的患者在 6 个月时的活检阴性率  。

软件指导

TOOGUIDE TRUS 是一种软件指导系统，旨在提供针对患者的 VTP 治疗。它使用 TRUS 图像来定义光纤的数量、位置和照明长度，以最大限度地增加照射到目标的光剂量，同时保护周围组织。该软件允许在光传输纤维和直肠壁、前列腺尖部和尿道等关键结构之间留出至少 5 毫米的边距  。

VTP 后的随访

     局部治疗后的随访既不明确也不标准化  。由于局灶性治疗是一个快速发展的领域，主要包括长期随访最少的单中心队列，VTP 后监测患者的最佳方法仍有待确定 [   20   ]。正如在 RP 后所做的那样，治疗后 PSA 将是一种方便的方法，用于确定前列腺是否充分消融，以及是否没有残留局部或远处疾病的证据。对可用系列的回顾表明，VTP 后 1 个月的 PSA 可能会从基线 PSA 增加或减少（Δ 变化范围：-1.2 至 +0.9），但通常随后会在 3- 时下降（Δ -2.6 至 -0.1）和 6 个月的间隔（Δ -2.1 到 -0.8）  。PSA 的持续上升可能代表临床上显着的残留疾病，可能需要 VTP 再治疗或其他补救治疗。多参数磁共振成像 (mpMRI) 是检测残留前列腺癌的另一种潜在方法。如果进行，mpMRI 应在 VTP 后 3-6 个月进行（允许任何急性变化消退），然后连续评估后续变化  。      前列腺活检提供了消融后的关键信息，因为并非所有的复发及其组织学分级都可以在成像中得到体现 [   18   ]。治疗区的靶向活检应在 3-6 个月时进行；mpMRI 上的可疑病变也应要求进行活检。此外，应稍后进行系统活检。在组织学诊断中，应注意残留病灶和特征性改变，关键分子标志物的免疫组化可能有助于发现组织学未定的残留病灶。

VTP 后根治性前列腺切除术

研究调查了与 VTP 后抢救 RP 相关的可行性和并发症（表  17.1  ）  。最近对 45 名在 VTP 后因复发性前列腺癌接受抢救性 RP 的患者进行的回顾性系列报道，中位手术时间为 180 分钟，中位失血量为 200 mL  。外科医生表示 RP 对 29 名 (69%) 患者来说“容易”，对 13 名 (31%) 患者来说“困难”。14 例（33%）患者接受了神经保留技术，手术切缘阳性率为 31%。总体而言，并发症发生率为 12%（2 名患者为 1 级，2 名患者为 2 级，1 名患者为 3 级）。1 年时，27 名 (64%) 患者完全尿失禁（无尿垫），10 名 (24%) 患者有轻微尿失禁（1 个尿垫）。4 名 (11%) 患者在没有治疗的情况下恢复了效力，23 名 (64%) 患者接受了适当的治疗。  另一系列 19 名 VTP 后接受 RP 的患者的中位手术时间为 150 分钟，中位导尿时间为 7 天 [   22   ]。3 名 (16%) 患者出现围手术期并发症，包括 1 例盆腔血肿、1 例围手术期输血和 1 例浅表伤口感染。中位随访 10 个月后，13 名 (68%) 患者完全可以控制，5 名 (26%) 需要 ≤1 片/天，1 名 (5%) 需要 3 片/天。分别有 8 名和 18 名患者在 RP 前后观察到严重的勃起功能障碍，其中 10 名患者在治疗后恢复了效力。两项研究都表明，VTP 治疗后抢救 RP 是可行且安全的，没有重大问题。

结论

随着正在进行的临床试验和更长的随访时间，用局部疗法治疗男性局限性前列腺癌的方法不断发展。来自 III 期临床试验的令人鼓舞的结果表明，在患有低风险前列腺癌的男性中，最初使用带有 WST-11 的 VTP 半消融是有希望的。随机接受 VTP 的患者 24 个月活检阴性的可能性更高，并且比随机接受主动监测的患者进行根治性治疗（手术或放射治疗）的可能性更低。随着 VTP 进入中危疾病领域，正在进行的临床试验结果将指导未来的临床应用。由于其非热作用机制，对功能结果的影响最小，以及来自焦点治疗文献中唯一 RCT 的 1 级证据的支持，

表 17.1 描述 VTP 治疗后根治性前列腺切除术的系列总结