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详解MET扩增在NSCLC患者中的发生情况！

MET通路异常的形式主要包括MET蛋白过表达、MET融合、MET14号外显子跳跃突变、MET扩增这4种类型。其中MET扩增是非小细胞肺癌（NSCLC）诊疗中的近期研究热点。那么MET扩增与肺癌有何关系？在EGFR、ALK、RET和ROS-1等驱动基因阳性NSCLC患者中，MET扩增耐药的发生情况又如何？下面我们一起来了解这个神秘的“罪魁祸首”。

MET扩增与肺癌的关系

MET基因，全名间质上皮转化因子，其编码合成的蛋白c-MET位于第7号染色体7q31区，是可以与肝细胞生长因子（HGF）结合的一种受体酪氨酸激酶。HGF与c-MET受体结合后激活受体发生自身磷酸化，引起多种底物蛋白磷酸化和细胞内一系列信号转导，激活PI3K/Akt及Mek/erk等信号通路，促进肿瘤细胞的生长、侵袭和转移[1]。当MET信号通路正常表达时促进组织的分化与修复，当调节异常时则促进肿瘤细胞的增殖与转移[1]。

HGF/c-MET信号通路的异常激活在NSCLC的发生、发展及对EGFR-TKI的耐药方面都扮演十分重要的角色。其中MET扩增是HGF/c-MET信号通路在肺癌中的异常激活机制之一，并且是NSCLC靶向治疗耐药的重要原因[1,2]。而且，除了大家所熟知的EGFR靶向治疗外，MET扩增在ALK、RET和ROS-1等驱动基因阳性NSCLC患者靶向治疗耐药中也起着重要的作用。

01

EGFR突变

MET扩增作为EGFR-TKI治疗的获得性耐药机制已在多项研究中得到报道。研究显示，在接受一/二代EGFR-TKI厄洛替尼、吉非替尼或阿法替尼治疗的NSCLC患者中，MET扩增耐药的发生率大约在10%~15%。

而接受三代EGFR-TKI奥希替尼一线和二线治疗的NSCLC患者中，MET扩增耐药的占比分别达15%和10%~22%[3]。AURA3研究显示，在73例奥希替尼耐药的患者中，最常见的机制为EGFR获得性突变（21%）及MET扩增（19%）[3]。FLAURA研究也表明，MET扩增是最常见的获得性耐药机制，约占15%[3]。

02

ALK融合阳性

对于ALK融合阳性的晚期NSCLC患者，大约50% 的二代ALK-TKI耐药属于非ALK依赖的耐药，包括MET、EGFR、SRC和IGF-1R等旁路信号通路的激活，其中MET是非常值得关注的靶点[3]。

在一项对ALK融合阳性NSCLC患者中MET异常的综合分析中，研究人员对207个治疗后组织（n=101）或血浆（n=106）样本进行了荧光原位杂交（FISH）和/或二代测序（NGS）检测MET基因改变。结果显示，其中86个样本中有11个样本(13%)在活检中发现MET扩增，这11个活检样本都来自于使用二代或三代ALK-TKIs复发的患者，其中包括4个低水平扩增（MET/CEP7 2.4~3.9）和6个高水平扩增(FISH检测：MET/CEP7 5.2~>25；NGS检测：16至19 MET拷贝数)，还有1个样本通过NGS检测发现含有局灶性MET扩增，而无法得到FISH检测的验证[3,4]。

此外，在使用二代ALK-TKI后进行的52次活检中，有6次（12%）发现了MET扩增，在使用三代ALK-TKI洛拉替尼后进行的23次活检中有5次（22%）发现了MET扩增，而在使用一代ALK-TKI克唑替尼复发的患者中没有检测到MET扩增。该研究还评估了在一线治疗使用二代ALK-TKI的患者与克唑替尼治疗后使用二代ALK-TKI的患者相比，前者更可能发生MET扩增（P=0.019）[3,4]。由此可以确定先前是否接受过克唑替尼治疗，会影响MET扩增的发生频率。该研究表明，使用选择性ALK抑制剂复发的肿瘤患者中，15%的肿瘤组织活检中可检测到MET扩增，证明了MET扩增是新一代ALK-TKI耐药的一个重要旁路机制[3,4]。

图1.既往接受ALK抑制剂治疗的患者中发生MET扩增的频率[4]

03

RET融合阳性

RET融合以女性、年轻、不吸烟及腺癌患者多见，该基因与EGFR、ALK融合等已知驱动基因往往互斥。虽然对RET抑制剂获得性耐药的分子机制尚未完全了解，然而最近的研究数据证实，在接受Selpercatinib治疗的NSCLC患者中，MET扩增是靶向治疗耐药的复发机制。

一项研究最近对接受Selpercatinib或普拉替尼治疗后的RET融合NSCLC患者的肿瘤或血浆活检进行了多机构分析，以系统地描述这些TKI的获得性耐药机制。该项研究注意到了与EGFR/ALK耐药病例有相似的机制，其中3个病例(15%)具有获得性MET扩增且RET均为阴性；在2例（10%）中发现了获得性RET突变，在1例中发现了KRAS扩增[3]。

图2.接受RET抑制剂（Selpercatinib或普拉替尼）耐药的RET融合阳性NSCLC患者的基因改变类型[5]

有研究探索了双靶治疗策略来克服RET-TKI治疗引起的MET依赖型耐药，并发现该策略可耐受且有一定的可行性。有趣的是，虽然在Selpercatinib单药治疗期间MET基因扩增水平明显增加，但在4个病例中有3个病例在使用Selpercatinib之前已经存在一定程度的MET扩增：这让人想起EGFR突变NSCLC，少量患者在EGFR抑制剂治疗之前，可以在基线检测到具有高水平MET扩增的情况[3]。

表1.4个病例的资料详情[6]

04

ROS1融合阳性

与ALK重排相似，ROS1融合更常见于从未吸烟或有轻度吸烟史并且具有腺癌组织学特征的患者。ROS1融合可以从克唑替尼、恩曲替尼和洛拉替尼等TKI靶向治疗中获益，然而ROS1的耐药机制尚不明确。

一项研究针对洛拉替尼进展的晚期ROS1融合阳性NSCLC患者使用NGS（n=17）或全外显子组测序（n=1）重复活检，并进行分析以寻找耐药机制。研究显示，其中38.9%的人具有继发性ROS1耐药突变，而其它有MET扩增的洛拉替尼耐药病例中没有伴随的ROS1耐药突变[3]。

小结  

综上所述，在各种致癌基因驱动的NSCLC中，各个研究列举的MET扩增耐药的发生比例情况达到惊人的相识，大约在15%（详见表2、图3）   [3]   ，这表明MET扩增除了是EGFR突变NSCLC患者TKI治疗后明确的耐药机制外，也有越来越多研究陆续强调了MET扩增可能是ALK、RET和ROS1等人群中TKI耐药的重要机制。随着各种耐药机制的研究和探索不断成熟，合理的组合用药策略逐步清晰，c-MET相关抑制剂已有部分可喜的结果，但仍需更多的临床试验来验证其作为单药用于癌症患者治疗的临床效果，这对于未来克服获得性耐药至关重要。  

表2. MET扩增作为各种致癌基因驱动阳性NSCLC患者耐药机制的发生情况和检测方法[3]

图3.转移性肺癌的致癌驱动基因（内环）及其耐药机制图（外环）[（红色）MET扩增的百分比为15%[3]

参考文献  

[1].陈志红,陈华军,郭爱林,等. 非小细胞肺癌人群中c-MET基因的扩增检测[J]. 肿瘤防治研究,2010,37(7):802-805.  

[2].吕金益. HGF/c-Met信号通路在克唑替尼诱导的不同肺癌细胞株中的作用[D].广西医科大学,2016：37-38  

[3].Coleman N, Hong L, Zhang J, et al. Beyond epidermal growth factor receptor: MET amplification as a general resistance driver to targeted therapy in oncogene-driven non-small-cell lung cancer[J]. ESMO open, 2021, 6(6): 100319.  

[4].Dagogo-Jack I, Yoda S, Lennerz JK, et al. MET alterations are a recurring and actionable resistance mechanism in ALK-positive lung cancer. Clin Cancer Res. 2020;26:2535-2545.  

[5].Lin JJ, Liu SV, McCoach CE, et al. Mechanisms of resistance to selective RET tyrosine kinase inhibitors in RET fusion-positive non-small-cell lung cancer. Ann Oncol. 2020;31:1725-1733.  

[6].Rosen EY, Johnson ML, Clifford SE, et al. Overcoming MET-dependent resistance to selective RET inhibition in patients with RET fusione positive lung cancer by combining selpercatinib with crizotinib. Clin Cancer Res. 2021;27:34-42.  

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转自：医学界肿瘤频道 2022-05-26