▍来源：思宇MedTech

▍作者：祎禾

前言

根据世界卫生组织国际癌症研究机构IARC最新发布的《全球癌症报告》数据，2020年全球癌症新发病例1929万、死亡病例996万，其中我国癌症新发病例457万，占全球23.7%、死亡病例300万，占全球30%。这一组数据也意味着：全球每新增100个癌症患者中，中国人就占了23个。中国已成为名副其实的癌症第一大国。

提到肿瘤或癌症，人们第一时间想到的治疗方法便是风险极大且易复发的手术切除治疗，或让病人承受巨大痛苦的放疗和化疗。但对实体肿瘤的治疗，除了上述方法外，微创的肿瘤消融技术也广泛运用于临床，并且取得了非常好的效果。

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肿瘤消融是什么

在20世纪70年代现代影像学技术问世后，肿瘤消融（tumor ablation）治疗初次登上历史的舞台。到20世纪90年代，热消融技术迅速兴起，肿瘤非手术治疗手段出现重大的进展。近20年来消融技术飞速的发展，消融治疗被广泛应用于肝、肺、肾脏等实体肿瘤的治疗中。Ablation的原意是切除，引入消融的概念主要是为了与手术切除区分开。肿瘤消融技术是在现代影像技术（如超声、CT、MRI等）引导下，应用化学或物理的方法作用于局灶性实体肿瘤（单个或多个），直接根除或毁坏肿瘤组织、达到“切除”肿瘤的效果的一种精准、微创的介入治疗技术。包括化学消融术（chemical ablation）和能量消融术（energy－based ablation）。

相较于癌症治疗的三板斧：手术、化疗、放疗，肿瘤消融技术具有：更加高效、安全、低成本、适应症广、创伤小、并发症少、可重复治疗的优势。对于患者而言在治疗过程中所承受的痛苦也更少，术后恢复期短，能够有效延长患者的生存期、提高生命质量，同时降低患者经济负担。

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化学消融术

化学消融术是指在超声或CT引导下采用专用针具经皮穿刺肿瘤，将化学药物、蛋白凝固剂等直接注射到肿瘤内，原位灭活肿瘤细胞，肿瘤组织自然融解吸收的治疗方法。在这个过程中，药物直接接触肿瘤组织细胞，影响肿瘤细胞的生存环境、或干扰肿瘤组织的代谢，达到抑制肿瘤生长的目的，甚至直接凝固肿瘤细胞蛋白、破坏肿瘤组织。化学消融主要用于实体脏器的肿瘤，例如肝脏、肾脏、肾上腺、肺、盆腔器官以及骨与软组织等部位。现阶段，化学消融应用最多的是肝脏、其次是肺，包括原发性及转移性肿瘤。

长久以来，人们期望注射药物直接杀灭癌细胞，上个世纪50年代，纽约时报报道了将乙醇注射到脑部病变组织治疗帕金森病，称之为“化学之刀（Chemical Knife）”。1983年，日本科学家开发了经皮注射乙醇治疗肝癌的先例，随后1994年又报出经皮注射乙酸治疗肝癌。2002年，首都医科大学附属复兴医院肿瘤治疗中心冯威健教授成功实施首例经皮注射稀盐酸治疗肝癌的化学消融手术，并第一次将这种疗法定名为“肿瘤化学消融疗法”，标志着肿瘤治疗的化学消融时代的到来。

对于直径＜2cm的肝癌，化学消融和能量消融具有相同的疗效，但对于直径＞2cm的肿瘤，能量消融对肿瘤的损毁更彻底。多项比较能量消融和化学消融的前瞻性随机对照试验表明，在肿瘤完全消融率、局部复发率、无进展生存及总体生存等诸多方面，能量消融均优于化学消融，且前者所需治疗次数更少，而两种治疗方法的并发症并无显著差异，因此化学消融已逐渐被能量消融所取代。但由于其具有简便易行的特点，且对于邻近胆囊、主胆道、胃肠道、肝门等部位的肿瘤还有无法替代的独特优势，可与能量消融结合或单独应用，能够在不损伤上述器官、结构的前提下最大限度消融肿瘤。

除上述仅依靠化学物质本身化学反应的化学消融，还有一类需要利用光化学反应的化学消融，称为光动力疗法。光动力疗法的作用基础是光动力效应。在光化学反应中，有一种分子只吸收光子，并将能量传递给那些不能吸收光子的分子，促使其发生化学反应，而本身则不参与化学反应，恢复到原先的状态，这种分子称为光敏剂。由光敏剂引发的光化学反应称为光敏反应。通常，人们把有氧分子参与的伴随生物效应的光敏反应称为光动力反应，而把可引发光动力反应破坏细胞结构的药物称为光动力药物，即光敏药物。

光动力疗法主要用于治疗癌前期病变、早期癌或不能手术的癌肿。对于累及口咽部、食管、气管和支气管、胃、结肠、直肠和泌尿道和腹腔的浅表性癌肿，光动力疗法具有根治价值；对于深在的、进展型癌肿，包括食管、肺、胆管、胰和壶腹部和腹腔的癌肿，光动力疗法可有效地改善病人症状，提高生活质量；对于脑胶质瘤，光动力疗法可望成为减少术后复发的重要措施之一。相信随着特异性强、有效而价廉的光敏剂的不断问世和发展，光引导方法的改进以及引导效率的提高，光动力疗法在癌肿治疗中的重要性将会愈来愈为临床所承认和重视。

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能量消融术

与化学消融术不同，能量消融术往往需要医疗器械提供的能量加以辅助，从而对肿瘤组织进行灭活融解。按照工作原理不同，又可分为射频消融、微波消融、冷冻消融、复合式冷热消融、不可逆电穿孔消融、超声消融以及激光消融。

注：以“+”数量表示各消融技术在该评价内容上的得分情况，“+”越多得分越高。NA表示不涉及。禁忌表示禁止使用该技术。

（一）射频消融术

肿瘤射频消融术主要是通过超声、CT、磁共振等影像设备的引导，将射频消融针经皮穿刺进肿瘤组织内，在皮肤表面贴上负极板，然后接通电源，射频功率源发出频率信号，通过高频线缆连接消融电极传输至工作端，从而在电极覆盖区域组织内形成高频电场，促使组织细胞的导电离子和极化分子高速运转震荡摩擦产生热能量，在消融针的前端会产生一个球形或椭球形热区，所产生的热量可使中心局部温度达到90-120℃，导致肿瘤细胞凝固性坏死。

射频消融针一般有单极和双极模式，单极针有单针和多爪针两种形式，单针单次可产生最大3cm热区，多爪针单次最大可产生5cm的椭球形热区，消融时需贴负极板，如果负极板与皮肤之间接触不良使接触电阻过大，高频电流将在此电阻上产生热效应而使局温度升高，过高的温度就会烫伤此处皮肤；双极针单次可产生最大3cm热区，无需负极板。

通常情况下，肿瘤细胞在60 ℃时会产生不可逆的凝固性坏死，所以消融针产生的高热能在短时间内杀伤肿瘤细胞。通常10分钟左右可以消融3-5cm的组织区域，杀死肿瘤组织以及正常组织，彻底使该区域组织失去活性。如采用可独立控制的多爪消融电极，可以实现对肿瘤的适形治疗。目前临床应用较多的是：肝癌、肺癌、肾癌、乳腺癌、甲状腺等。

（二）微波消融术

肿瘤的微波消融术是在超声、CT等影像引导下对患者进行局部麻醉或全麻，将微波消融针经皮穿刺进肿瘤组织，组织内的极性分子在微波电磁场的作用下高速运动，互相摩擦产生热量，肿瘤内消融针中心迅速升温至120℃~150℃时，癌细胞蛋白质彻底变性坏死，从而达到治疗的目的。微波消融单针产生一个直径3-5cm的球形或椭球形热区。

微波消融在临床上最常用的频率为915MHz和2450MHz；915MHz相对于2450MHz频率低，传输损耗小，组织穿透深度更深，在同等的功率和时间条件下，可以获得更大体积的消融范围。但由于915MHz形成的消融形态为椭球形，不利于小尺寸的肿瘤消融，对正常组织的损伤大，其更适用于大尺寸肿瘤的治疗。而2450MHz消融的形态更接近于球形，方便临床治疗范围规划，对正常组织损伤更小。

相比射频消融技术，微波消融系统属于开放系统，无需体外电极板、消融频率高（900-2450MHz）且穿透力强、受碳化及血流灌注影响小，具有消融区温度高、消融时间短且消融范围大的特点。微波消融微波主要应用于肝肿瘤的消融。

微波消融为我国为数不多的率先在临床广泛应用和发展的治疗技术之一。目前中国制造的微波消融设备不仅已开始“扬帆出海”，还引领着全球微波消融技术的发展。

（三）冷冻消融术

冷冻消融术（cryoablation）是指通过低温技术冷冻病变组织从而达到原位灭活实体组织的方法，作用原理是利用低温使病变组织快速降温对细胞造成冰晶损伤、溶质损伤和微血管栓塞，引起细胞坏死或凋亡，从而达到治疗的目的。由于冷冻消融采用能量交换的物理方法来实现治疗目的，其对人体的创伤及副作用远低于常规的放疗和化疗，因而被人们誉为“绿色疗法”。

从基于高压气体节流制冷的单一冷冻消融到基于液氮相变制冷的新型复合式冷热消融（Co-Ablation），冷冻消融术也在逐渐迭代升级。不同于热消融术，冷冻消融术因不产生大量热扩散效应，具有消融边界清晰、创伤小、疼痛感轻无需全麻、并发症少等特点。

与手术、放疗、热消融相比，冷冻消融能够最大程度地保留肿瘤灶的抗原活性，冷冻消融以破坏细胞结构为目的，通过对细胞膜结构的破坏，使肿瘤细胞内的抗原得以保留并呈现，从而更有效地启动抗肿瘤免疫反应，产生更多的肿瘤抗体进入血液循环，进一步诱发“远隔效应”，即远处转移灶减小或消失，这对晚期癌症的治疗极其重要。

中国科学院与清华大学双聘教授刘静开创的集深低温冷冻和高强度加热于一体的复合式冷热消融技术结合了冷冻消融和热消融的优势效用，低至-196℃的冷冻温度可在短时间形成巨大冰球，高达80℃的加热温度规避了单一冷冻消融术后出血和种植转移的风险，高低温近300℃的温差产生了巨大的热应力强化肿瘤治疗效果，全方位提升手术的安全有效性。针对直径>10cm的巨型肿瘤患者，复合式冷热消融疗法对病变组织的摧毁尤为彻底，消融效果也要优于其他微创治疗方法。

（四）不可逆电穿孔消融术

不可逆电穿孔（Irreversible electroporation, IRE）是唯一非热微创肿瘤消融技术，通过经皮穿刺进肿瘤内部的成对消融针产生短脉冲的高压电场，使肿瘤细胞膜上产生永久性纳米尺度电穿孔，引起细胞膜内外环境破坏，导致细胞凋亡坏死，并激活单核-巨噬细胞免疫系统，吞噬、清除凋亡细胞，使其他小病灶或转移病灶也消失。

1982年诺伊曼用电场脉冲暂时性地穿透细胞膜形成电穿孔让外源 DNA 进入细胞。此后的十年间，高压电场脉冲与化疗药物博来霉素或 DNA 的结合产生了新颖的临床应用：电脉冲化疗与基因电转移。2005年，黛沃洛斯等人首次提出将不可逆电穿孔作为直接治疗方法的概念。2011年，现代冷冻消融治疗的先驱Gary Onik和Boris Rubinsky等开发出不可逆电穿孔消融设备——纳米刀，开辟了一个不同的肿瘤消融领域，补充了肿瘤消融版图。

要实现不可逆电穿孔，施加的电场强度必须高于目标组织的电场阈值；当施加的电场强度低于目标组织的电场阈值时，发生可逆电穿孔。并非所有的组织都具有相同的电场阈值，因此需要在治疗前根据目标组织的电场阈值仔细计算出需要施加的电场强度，以确保实现不可逆电穿孔，从而保证治疗的安全性和有效性。由于心肌组织只需要400V/cm就可以实现不可逆电穿孔，阈值较低，实现方便，所以，不可逆电穿孔消融技术在心血管领域应用较多。

所有的“热”消融技术均是通过物理的方法，对肿瘤实施极端冷或热的温度来破坏肿瘤，从而导致肿瘤靠近胃肠道、胆管、尿道、神经等重要组织时成为消融禁区，且大血管也因热沉降效应而影响疗效。不可逆电穿孔消融技术利用的并非热效应，而是电能的生物效应，它是通过破坏细胞膜结构从而导致细胞凋亡，这样主要由蛋白形成的结构，像血管弹性纤维和胶原纤维、细胞基质蛋白并未被破坏。可针对其他消融方式无法治疗的“消融禁区”进行治疗。避免了因温度传递而导致的周边组织器官意外损伤，能够有效减少某些特定并发症和不良事件。

尽管不可逆电穿孔消融技术可以解决很多消融禁区的疑难杂症，但基于目前技术限制，还面临很多挑战：

1、不可逆电穿孔技术不适用于心脏起搏器患者、心律失常患者、高血压不可控患者、缺血性心脏病或心功能欠佳患者、大幅度扩散患者、大肿瘤患者、手术部位装有金属支架患者等。

2、每次手术所需针数至少两个，且需要保证针之间的平行度，否则影响手术效果。由于在穿刺途中必须避开其他器官、血管、神经、骨骼，因此布针难度很大。并且双针的治疗范围较小，导致稍大的肿瘤需要布置较多的探针，更是增加了布针难度，从而大大限制了该技术的适用范围。

3、高压电击会对心律产生影响，电脉冲必须在α波期间发出，否则会改变心律甚至导致心脏停止跳动，因此电脉冲必须与心律高度同步，设备必须配有准确的心律同步仪器。同时高压电击会造成全身肌肉颤动，必须进行全身麻醉，否则探针随着肌肉跳动，将带来较大风险，全身麻醉也增加了手术开展的门槛。

目前不可逆电穿孔消融技术主要的发展方向是如何解决肌颤。肌颤是神经纤维的兴奋以动作电位的形式传递至神经肌肉结合部从而引起肌肉收缩，并且神经纤维的每一次兴奋都由动作电位和不应期组成。如何降低肌颤带来的手术风险，很多研究学者在电压强度、脉冲频率以及脉冲宽度等方面进行了很多有益探索。因此纳秒脉冲消融技术应运而生，它通过提高电场强度同时缩短脉冲宽度，目的为了缩短电场作用时间，从而使细胞电荷不能满足动作电位。尽管同样是不可逆电穿孔，但与纳秒刀有本质区别。

纳米刀是对细胞膜产生不可逆穿孔，而纳秒脉冲消融不止是细胞膜产生不可逆电穿孔，还会让细胞核和线粒体出现一些功能性的改变，并且诱导细胞发生凋亡。也有研究学者通过提高脉冲频率，使其高于肌肉强直收缩频率，使后一个脉冲处于上一个脉冲的不应期内，从而减少肌肉收缩次数，目前有试验证明当脉冲频率高于动作电位的最高频率时，肌肉收缩只会发生一次，当继续提高到更高的数千赫兹时，患者可以无法感受到，从而有效消除肌颤。

（五）超声消融术

超声消融术又称高强度聚焦超声术（high intensity focused ultrasound, HIFU），其利用超声波可通过人体组织并聚焦在特定靶区的特性，将能量聚集到足够的强度，使焦点区域达到瞬间高温，同时产生空化效应使肿瘤细胞发生机械性破坏，从而达到破坏病变区域的目的，而病变区域外的组织没有损伤。超声消融术因具有非侵入性，手术实时图像监控等特点，可极大限度避免出血、穿刺肿瘤转移等术后反应。聚焦超声手术目前主要用于子宫肌瘤的治疗。

HIFU的历史最早可追溯到1942年，美国哥伦比亚大学的Lynn等提出“将超声波从体外聚焦到体内，杀死肿瘤细胞，而不损伤周围正常组织”的设想。1955年，美国依利诺大学Fry兄弟首次将聚焦超声用于对动物的神经组织进行损伤取得成功，并且这种损伤是可选择性的。1997年，我国重庆医科大学王智彪等研制出全球首台HIFU治疗仪，并首次将聚焦超声治疗技术应用于临床，治疗恶性骨肿瘤取得成功，这也是世界上首次将HIFU技术应用于临床。

（六）激光消融术

激光消融术又称激光间质热疗（laser interstitial thermotherapy, LITT），当激光导入组织后，光子被组织生色基团所吸收后瞬间即可产生高热、压强等生物效应使肿瘤组织变性、凝固、汽化甚至炭化而达到杀灭肿瘤的目的。

激光消融具备以下特点：①消融范围较小（1.0cm×1.5cm），对周围组织损伤小；②由于激光能量可以瞬间释放，因此消融时间极短；③光导纤维常用21G（0.8mm）的千叶针导入，因此穿刺损伤小，导致的并发症（如出血、感染）少。激光消融在甲状腺肿瘤、肾上腺肿瘤、小肝细胞癌、大脑相关肿瘤的治疗上有一些应用，对于其他器官系统肿瘤的应用尚无统一的适应证。

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