2022年7月28日，石药集团宣布将Claudin18.2 ADC新药SYSA1801的大中华区外全球权益授权给Elevation Oncology，后者支付2700万美元预付款+1.48亿美元开发及监管里程碑金额+10.2亿美元销售里程碑金额，以及最高双位数比例的销售分成。

无独有偶，2022年7月26日，科伦药业与默沙东就一款临床早期ADC新药的全球权益达成合作协议，后者支付3500万美元预付款+9.01亿美元里程碑金额。此前科伦药业已经将Trop2 ADC授权给默沙东，因此外界猜测此次授权的项目大概率为Claudin 18.2 ADC新药SKB315。

作为新一代卷王，CLAUDIN18.2赛道的靶向药物可谓是遍地开花，而下一个出海的又会是谁？本文将全面回顾该赛道的在研药物，看下一个CLDN18.2如何突出重围，杀出血路。

Shorichiro Tsukita等人在1998年的J Cell Biol.杂志上首次描述了构成细胞紧密连接的Claudin蛋白家族，其构成了细胞间屏障，控制细胞间的分子流动。不同Claudin在不同的组织上表达，其功能改变与其所在组织的癌症形成有关，是重要的肿瘤biomarker。Claudin-18.2（CLDN18.2）在胃癌、胰腺癌中高表达，且在这些肿瘤中有着较高的预后价值。

由于CLDN18.2独特的肿瘤表达（脱靶毒性低），使其成为anti-HER2后，百家争流的靶向治疗靶点。产品集中于单抗、双抗、ADC、CAR-T/NK，席卷国内各大药企。目前进展最快的是Astellas Pharma的单抗Zolbetuximab (IMAB362)联用CAPOX（卡培他滨和奥沙利铂）治疗CLDN18.2阳性、HER2阴性的局部晚期不可切除或转移的胃腺癌(GLOW)或胃食管交界处(GEJ)的试验在Phase Ⅲ阶段。

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靶点介绍

Claudin18.2(CLDN18.2)蛋白是紧密连接蛋白家族成员Claudin18的一种亚型，与另一个亚型Claduin18.1仅有8个氨基酸的差异。

图片来源Claudin18.2 is a novel molecular biomarker for tumor-targeted immunotherapy | Biomarker Research | Full Text (biomedcentral.com)

CLDN18.2通常存在于胃黏膜细胞的紧密连接处，维持胃粘膜的屏障功能，防止胃酸的H+通过细胞旁路途径渗透。其在正常组织中表达有限，而在多种恶性肿瘤发展中异常表达，如胃癌/胃食管交界处癌症（GC/GEJ）、乳腺癌、结肠癌、肝癌、头颈癌、支气管癌和非小细胞肺癌。CLDN18.2参与肿瘤细胞的增殖、分化和迁移。癌组织的紧密连接被破坏，导致CLDN18.2结合表位暴露出来。这使靶向的大分子药更易与肿瘤部位的CLDN18.2结合，而不与正常组织中的CLDN18.2结合，减小毒副作用。

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定位疾病领域

胃癌是全球第5大癌种，根据WHO全球癌症研究机构估算，2018年全球胃癌发病人数约为100万人，占全球癌症发病人数5.7%。其死亡人数约78万人，占全球癌症死亡人数的8.19%。胃癌的预后较差，大多数病例在诊断时就已发生转移。胃癌的发病率具有明显的区域差异，东亚最高（2.64%）、其次东欧、中美洲和南美洲，非洲南部最低（0.42%）。包括中国在内的东亚国家，因饮食（腌制品、烟熏制品、高盐）、酗酒、感染幽门螺杆菌（75%的致病原因）等，其胃癌发病率最高。但中国由于癌症早筛的医疗资源匮乏（内窥镜检测频率显著低于发达国家），导致胃癌死亡率超过日韩。根据2019年国家癌症中心发布的数据显示，2015年中国胃癌发病率（29.31/10万人）仅次于肺癌，是我国第二大癌种。其死亡率为21.16/10万人，仅次于肺癌和肝癌，是第三大癌症死亡病种。

据中国国家公立医院的化学药品终端监测和分析系统(HDM)统计，2016年中国重点城市公立医院的胃癌治疗药物仍然以化疗药物为主，其市场总额为9.45亿美元，同比上一年增长12.24%。预计到2030年，总规模将达到40亿美元。另一份公开的研报显示2018年全球胃癌药物市场达47亿美金，预计CAGP为6.1%。 （研报：https://www.quincemarketinsights.com/industry-analysis/stomach-cancer-drugs-market）

面对庞大的百亿RMB市场，上市的治疗药物却屈指可数，上市的生物药只有HER2靶向药、anti-PD-(L)1和anti-VEGFR。HER2阳性的胃癌患者仅占7.3-20.2%，PD-L1阳性率为12-50%，VEGF阳性率为72%，而CLDN18.2阳性率为60-80%。靶向CLDN18.2的药物可为HER2阴性，PD-(L)1耐药或无效的患者带来福音。

全球胃癌发病率（图片来源：Wong MCS. et.al. JAMA Netw Open. 2021 Jul 1;4(7):e2118457.）

据GLOBOCAN 2012年的统计，全球有33.8万人患有胰腺癌，是第11大高发癌种。其每年约造成33.1万人死亡，位于癌症死亡原因的第七大癌种。根据中国国家癌症中心2021年的统计结果显示，胰腺癌位居我国男性恶性肿瘤发病率的第七位，女性第11位，占恶性肿瘤相关死亡率的第6位。其发病率也有着明显的区域差别，发达国家的发病率较高。以2012年的统计结果来看，发病率最高的是北美（7.4/10万人）和西欧（7.3/10万人），其次是其他欧洲地区和澳洲（6.5/10万人），中非和中南亚的发病率最低（1.0/10万人）。数十年来，全球的胰腺癌发病和死亡率都在升高，其极低的5年生存率（5-7%）令人闻风丧胆。

目前上市的胰腺癌治疗药物还是以化疗药物为主，靶向药仅有PARP抑制剂（Olaparib）和EGFR抑制剂（Erlotinib）。且胰腺癌药物Ⅲ期成功上市率仅为10%，垫底于所有实体瘤的研发药物上市率。

59.2%的原发性胰管腺癌患者具有≥1%的CLDN18.2阳性表达，其中大多数癌细胞具有>2+ CLDN18.2染色强度。也有文献表明有28%的胰腺癌患者中的癌组织大量表达CLDN18.2（75%），这使得CLDN18.2成为新的胰腺癌靶向治疗方向。

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药物临床进展

目前靶向CLDN18.2的在研药物超过70款。近三年发生的公开交易高达8项，其中5项是国内license out 给海外。其总金额在2-10亿美金之间，首付款也在千万美金级别（来源于药渡数据库，检索时间2022年7月28日）。

(CLDN18.2在研药物盘点)

（近年来CLDN18.2相关交易）

1． Zolbetuximab

Zolbetuximab (Claudiximab, IMAB362)是Ganymed研发的一款嵌合人IgG1的CLDN18.2 mAb。Zolbetuximab是全球进展最快的产品（Ⅲ期）。Zolbetuximab通过ADCC和CDC作用杀伤和抑制肿瘤细胞。其与化疗药物联用，不仅增强了Zolbetuximab的ADCC作用，而且通过增加肿瘤细胞的CLDN18.2的表达，从而增强Zolbetuximab的敏感性，延长患者生存率。

在Ⅰ期临床研究（NCT01671774)中评估Zolbetuximab + ZA ± IL2联用治疗CLDN18.2阳性的晚期胃食管腺癌的安全性与有效性。在20名可评估患者中，DCR=11/20，1名患者有未确认的部分反应，其余10例患者病情稳定。mPFS=12.7周，mOS=40周。Zolbetuximab单用和联用都展示了良好的耐受，常见的AE是恶心与呕吐，主要为1-3级。

在IIa期MONO研究（NCT01197885)中评估了Zolbetuximab单药治疗胃或食管转移性、难治性或复发性腺癌患者的疗效和安全性。40名患者在600 mg/m2剂量下，缓解率为10%，DCR=30%（其中4名患者PR，8名患者SD），mPFS=102天（95%CI，70-146天）。AE都为1-3级，没有发生4级。其PK数据支持Zolbetuximab 3周静脉给药。

在后续的IIb期FAST研究（NCT01630083)中评估了Zolbetuximab与化疗药物联用可作为晚期/复发性胃癌和 GEJ患者的一线治疗。该试验入组了CLDN18.2阳性（≥40%肿瘤细胞的CLDN18.2 ≥ 2+）患者。进行EOX (DOX；奥沙利铂；卡培他滨)，Zolbetuximab单药，Zolbetuximab 1000 mg/m2+ EOX联用三臂试验。联用组相比于EOX化疗组显著改善mPFS（7.9 vs 4.8个月）和mOS（13.3 vs 8.4个月）。Zolbetuximab单药组有CR= 10.4%（n=8），PR=28.6%（n=22），SD=44.2%（n=34）。Zolbetuximab的治疗耐受性良好，AE主要是 1/2 级，包括呕吐、中性粒细胞减少和贫血。呕吐的发生率和严重程度可能与剂量相关，接受中等剂量和实验剂量Zolbetuximab的患者有 60% 至 69% 发生呕吐，而仅接受化疗的患者则少于 40%。

目前可查阅的Zolbetuximab公开数据可看出，Zolbetuximab单药中高剂量，治疗CLDN18.2阳性胃癌患者时有ORR约30%，但是呕吐等AE发生率也随之增加。而与化疗药物可增强抗肿瘤效果，有望成为胃癌和胃食管癌的一线治疗药物。

Zolbetuximab的MOA

（图片来源：Singh P. et al. J Hematol Oncol. 2017 May 12;10(1):105.）

2．TST001

TST001是创胜集团开发的一种新型人源化IgG1的mAb。其降低了岩藻糖含量，可增强NK细胞介导的抗肿瘤活性。在临床前研究中，TST001具有比Zolbetuximab更好的抗肿瘤活性，目前在美国和中国进行Ⅰ期临床试验，评估对实体瘤患者的安全性、耐受性和有效性。FDA已批准了其治疗胃癌及胃食管连接部位癌症的孤儿药资格认定。预计将于2022年9月的ESMO大会上公布TST001联合卡培他滨和奥沙利铂在晚期胃癌及胃食管连接部位癌症一线治疗的亿期中的中期安全性与疗效数据。

目前CLDN18.2的研究热点有从最早的单抗转移到双抗甚至三抗的趋势，尤其是在多个双抗药物上市后，双抗相比单抗可能会在临床上给患者带来更多收益。

1. AMG-910

AMG-910是安进公司和百济神州共同开发用于识别并结合表达CLDN18.2的肿瘤细胞以及CD3+的T细胞。AMG-910通过与肿瘤细胞上的CLDN18.2和T细胞上的CD3结合，招募T细胞定向杀伤肿瘤细胞，目前处于临床Ⅰ期。

2. Q-1802

Q-1802是启愈生物研发的一款靶向PD-L1/CLDN18.2双抗。一方面，Q-1802可以结合CLDN18.2发挥ADCC作用，另一方面PD-L1部分封闭PD-1信号激活免疫反应。目前处于临床Ⅰ期。

CMG901是康诺亚开发的CLDN18.2 ADC产品，通过其单克隆抗体部分与Claudin 18.2阳性细胞结合。结合后，CMG901被肿瘤细胞内化到溶酶体中并释放细胞毒性药物，导致细胞周期停滞和肿瘤细胞凋亡。一项作用机制研究表明，CMG901可通过多种机制导致肿瘤细胞死亡：CMG901可刺激细胞产生免疫效应物从而激活ADCC和CDC活性，杀伤Claudin18.2阳性细胞。临床前研究表明，与Zolbetuximab类似物或CMG901未偶联抗体相比，CMG901可以有效地杀死胃癌细胞，具有更强的抗肿瘤效力。CMG901在临床前研究中也表现出良好的耐受性和良好的安全性。CMG-901已被FDA 批准用于GC/GEJ癌症患者的I期临床试验(NCT04805307)。

石药控股开发的SYSA1801，其临床前研究表明，SYSA1801具有优异的体内外活性，对胃癌、胰腺癌和肺癌具有良好的安全性。SYSA-1801已获FDA和CDE批准在美国和中国招募CLDN18.2阳性的GC/GEJ和PC的患者进行临床试验（NCT05009966，CTR20211879）。

/ 04 CAR-T /

目前的CAR-T多用于血液瘤，对于实体瘤一直没有良好的疗效。但是CLDN18.2-CAT-T由于其靶点的独特性，正常组织CLDN18.2低表达且由于紧密连接无法被结合，正常组织微环境或CLDN18.2阴性胃正常干细胞的快速组织修复能力，使得肿瘤特异性表达的CLDN18.2成为消化系统肿瘤的一个可能的CAR-T靶点。

1. CT041

CT041是科济药业开发的一款靶向CLDN18.2的自体CAR-T产品，用于治疗CLDN18.2阳性GC/GEJ和PC。在IIT实验（NCT04581473）中，37例可评估患者中30例（83.3%）患者出现肿瘤消退，ORR=48.6%，DCR= 73.0%，mPFS=3.7个月，六个月的OS=80.1%。CT041在治疗CLDN18.2阳性的消化系统肿瘤患者具有良好耐受，无DLT。无SAE。仅有一例患者出现脱靶毒性（PC患者3级粘膜损伤）。

CT401的ORR和反应持续时间

图片来源Qi C. et al. Nat Med. 2022 Jun;28(6):1189-1198.

目前CLDN18.2在单抗，双抗，ADC，CAR-T，联用等方面遍地开花，引来了海外资本市场对国内CLDN18.2的看重。但是如何从同质化竞争中脱颖而出，还是值得我们深挖痛点。

虽然我们从Zolbetuximab联用标准胃癌化疗药物的临床试验中，看到了CLDN18.2成为一线治疗CLDN18.2阳性的GC/GEJ和PC的希望。但是如何筛选特异性表达CLDN18.2的病人入组，需要统一的高效区分CLDN18.1与CLDN18.2的检测手段和阈值标准。毕竟中高表达CLDN18.2（≥75%肿瘤细胞的CLDN18.2 ≥ 2+）的患者中显示CLDN18.2靶向药联合化疗药物的优异疗效。另外如何降低因为剂量加大而引起的CLDN18.2单抗的AE，虽然并未出现严重的AE(＞4级)，但这也可以成为CLDN18.2差异化的点。

目前CLDN18.2 CAR-T 在实体瘤中的疗效值得期待，其低脱靶毒性、低CRS风险都预示着实体瘤CAR-T的未来充满希望。但是目前的进展还处于早期，还需要扩大样本和人种才能判断CLDN18.2 CAR-T的未来。