摘要

背景：在COAPT(Mitraclip经皮治疗对功能性二尖瓣反流的心力衰竭患者的心血管结局评估）试验中，与指南导向的单独药物治疗（GDMT）相比，经导管二尖瓣成形术（TMVr）可降低继发于左心室功能不全的心力衰竭（HF)合并二尖瓣反流（MR）患者24个月内的心力衰竭住院（HFH）和死亡率。 

目的：本研究旨在确定这些获益是否可持续至36个月，以及在24个月时交叉到手术组的对照组受试者是否能获得类似的益处。

方法：本研究将614例中重度或重度继发性MR的HF患者随机分至TMVr+GDMT组或单独GDMT组，这些患者虽然对GDMT有最大耐受性，但仍有症状。通过24个月的随访，主要有效性终点为所有HFH。现在已经对患者进行了36个月的随访。

结果：TMVr组和单独GDMT组的每患者．年的 HFH 年发病率分别为35.5% vs 68.8%（危险比［ HR ]：0.49；95%CI：0.37~0.63；P<0.001；需治疗次数（NNT)=3.0；95%CI：2.4~4.0)。手术组死亡率为42.8%，对照组为55.5%(HR：0.67；95%Cl：0.52~0.85；P =0.001；NNT=7.9；95%CI：4.6%~26.1%)。接受TMVr的患者在MR严重程度、生活质量和功能能力方面均有持续3年的改善。在58例被分至单独GDMT并接受TMVr治疗的患者中，与继续接受GDMT治疗的患者相比，随后的综合死亡率或HFH率均降低（调整后HR：0.43；95%Cl：0.24~0.78；P =0.006)。

结论：在接受GDMT治疗但仍有症状的 HF 和中重度或重度继发性 MR 患者中，TMVr治疗是安全的，且与单独GDMT治疗相比，TMVr可持续减轻MR，降低HFH的发生率，改善生存、生活质量和功能能力。单独GDMT治疗一定时间后再接受经导管二尖瓣成形术治疗的存活患者的预后与一开始就接受经导管治疗的患者的相当。(Mitraclip经皮疗法治疗功能性二尖瓣反流的心力衰竭患者的心血管结局评估［COAPT；NCT01626079) J Am Col Cardiol 2021；77:1029-40)2021年由美国心脏病学院基金会提供。

名词解释

MR ( mitral regurgitation )：二尖瓣反流，是指二尖瓣由于瓣叶损伤，瓣环扩大，腱索断裂等原因造成的二尖瓣在左心室收缩时无法完全闭合，使从左心房流入左心室的血液部分反流回左心房，引起一系列心脏的病理改变和临床症状。 

HF ( Heart Failure )：心衰是多种原因导致心脏结构和／或功能的异常改变，使心室收缩和／或舒张功能发生障碍，从而引起的一组复杂临床综合征，主要表现为呼吸困难、疲乏和液体潴留（肺淤血、体循环淤血及外周水肿）等。根据左心室射血分数（left ventricular ejection fraction , LVEF )，分为射血分数降低的心衰( heart faihtre with reduced ejection fraction , HFrEF )、射血分数保留的心衰（ heart failure with preserved ejection fraction , HFpEF ）和射血分数中间值的心衰（ heart failure with mid-range ejection fraction , HFmrEF )。

TMVr ( transcatheter mitral valve repair )：经导管二尖瓣修复术，是一种无需开胸、无需心脏停跳、无需体外循环的模拟外科手术的二尖瓣修复方式，其按技术原理可以分为以下几类：

①经导管缘对缘“二尖瓣”修复术，以MitraClip为代表；

②经导管二尖瓣环成形术，包括直接瓣环成形术（代表产品：Cardioband ）及间接瓣环成形术；

③经导管二尖瓣人工腱索的植入（代表产品：NeoChord )；

④心室瓣环重构术（ iCoapsys ）等。

其中，MitraClip由于其很高的安全性、较好的临床疗效以及较多的临床证据，目前在全世界范围内得到广泛的临床应用。

MitraClip ：是进行经导管二尖瓣修复术（TMVr）的一种“缘对缘”的手术系统，该手术系统的操作为，在 X 线或三维超声的引导下，将一个特制的二尖瓣金属夹经股静脉穿刺房间隔进入左心房，利用“8”字形的镍钛合金丝，控制金属夹两臂内侧帯有倒钩的捕获臂，固定二尖瓣前后叶的位置，而后释放二尖瓣夹夹闭前、后叶的中部，使二尖瓣在收缩期由大的单孔变为小的双孔。若对二尖瓣夹夹闭部位不满意，可重复进行回收再调整，且不会对瓣叶造成明显损伤。2003年，MitraClip系统首次被应用于临床，2008年，MitraClip技术通过欧洲CE认证，并在欧洲、土耳其等多地上市，2013年MitraClip被FDA批准用于器质性二尖瓣反流患者，我国第一例MitraClip术于2012年开展MitraClip由于其很高的安全性、较好的临床疗效以及较多的临床证据，目前在全世界范围内得到广泛的临床应用，然而，目前MitraClip推荐的适应证仍然仅是外科手术高危或不适合行外科手术的退行性二尖瓣反流患者。

GDMТ( guideline - directed medical therapy )：指南导向的药物治疗，该概念由美国心脏学院委员会(ACCF)／美国心脏协会（AHA)于2013年6月5日明确提出，GDMT强调以循证医学为基础，以患者为中心的心衰治疗、教育和自我管理；以给予最佳治疗方案、最佳应用（时间和剂量），获取最佳结果GDMT概念的提出使得心力衰竭药物治疗更加规范化。

KCcQ ( Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire )：堪萨斯城心肌病问卷

6MWD(6-min walk distance )：6分钟步行距离 

EROA ( effective regurgitant orifice area )：有效反流口面积 

HFHs ( Heart Failure Hospitalizations )：心力衰竭住院

前言

心力衰竭（HF）和左心室（LV）功能障碍患者的继发性二尖瓣反流（MR）已被证实与死亡率和HF住院（HFHs）增加以及生活质量（QOL）下降有关。在COAPT(MitraClip经皮疗法治疗功能性二尖瓣反流心衰患者的心血管结局评估）试验中，尽管使用了最大耐受剂量的指南导向的医学治疗(GDMT）和必要时的心脏再同步治疗，但仍有症状的中重度或重度继发性MR心力衰竭患者被随机分成至使用MitraClip(Abbott，加州圣克拉拉）进行经导管二尖瓣修复术（TMVr）联合 GDMT 组及继续使用GDMT组。TMVr已被证明安全，并且与单独使用GDMT相比，其24个月时的HFH和全因死亡率较低，同时生活质量和功能能力得到改善。这些改善是否在长期随访中持续尚不清楚。由于这些患者的预后较差，因此确定这一点尤为重要。此外，在COAPT试验中，根据协议，被分配至单独GDMT组的存活患者在24个月后被允许交叉至GDMT联合TMVr组行MitraClip设备下的TMVr治疗。本报告描述了COAPT试验36个月时的意向性治疗结果，并详细分析了单独接受GDMT、后来接受经导管治疗的患者的结果。

方法

研究设计及患者

COAPT试验的设计已于先前发表。COAPT试验是一项随机、平行对照、开放标签的多中心试验，其在患有中重度(3+）或重度（4+) MR 的 HF 患者中对使用MitraClip设备（雅培）进行TMVr的安全性和有效性进行了评估，这些患者在最大限度耐受GDMT的情况下仍有症状（纽约心脏协会［NYHA］功能Ⅱ级、Ⅲ级或门诊Ⅳ级）。符合条件的患者有缺血性或非缺血性心肌病，左心室射血分数在20%至50％之间，左心室收缩末期内径≤70 mm 。还报告了其他纳入和排除标准。患者按1:1的比例随机分配至接受单独GDMT组或GDMT联合MitraClip植入。对于单独随机接受GDMT治疗的患者，在达到24个月的主要终点后，按方案允许其交叉至TMVr组（不收取设备费用）。

过程

MitraClip的手术过程已于先前介绍。简而言之，手术在全麻下进行，使用透视和超声心动图引导。获得股静脉通道，并将可转向的导管推进至房间隔。MitraClip设备在左心房打开，穿过二尖瓣进入心室，然后向后拉并抓住小叶。如果放置1个设备不能使MR充分减少，可放置额外的设备。所有患者（设备组和对照组）在入组前均接受最大耐受剂量的GDMT治疗，除非有不可耐受的副作用或强烈的医学理由，否则不允许对基线方案进行重大改变。

结局

主要有效性终点是24个月内的所有HFH（包括大于1次事件的患者的复发事件），在最后一例入组患者达到12个月随访时测量。主要安全性终点是12个月内无设备相关并发症，其定义为单叶设备附着或栓塞、需要手术的心内膜炎或二尖瓣狭窄、左心室辅助设备植入、心脏移植或任何需要非选择性心血管手术的设备相关并发症的复合终点。定期进行经胸超声心动图、堪萨斯城心肌病问卷(KCCQ）生活质量评估和6分钟步行距离（6MWD）功能评估。每年进行次随访，持续时间为5年。临床事件由独立的委员会在审查原始文件（心血管研究基金会，纽约）后作出判定。所有超声心动图均在独立的超声心动图核心实验室（Medstar，华盛顿特区）读取。本分析中，所有患者均达到2年随访，所有通过3年随访获得的可用数据均基于2019年8月2日的数据提取报告。

统计学分析

主要和次要终点的假设和功效分析已于之前详细说明。使用联合脆弱性模型对通过随访获得的所有HFH的主要有效性终点进行分析，以考虑死亡的竞争风险。使用渐进 Z 统计对主要安全性终点既定的88％的客观目标进行测试，并使用Kaplan-Meier方法估计无事件发生率，使用Greenwood方法估计 SEs 。从随机化时开始在意向性治疗（ITT）人群（定义为其分配组中的所有受试者，无论是否接受治疗）中进行所有有效性分析。主要安全性终点在安全性分析人群中进行分析，该人群包括所有尝试MitraClip手术的设备组患者。

使用Kaplan-Meier方法估计事件发生率。对于至首次事件时间分析，确定了置信区间（Cls）及风险比(HRs)，并用Cox回归分析比较事件发生率。使用时间调整的多变量Cox比例风险回归评估GDMT单独组中交叉并接受TMVr治疗的患者的死亡或HFH的复合结局。接受GDMT和接受TMVr治疗的患者在交叉时被剔除。变量在0.2的显著性水平下进入模型，在0.1的水平下删除。在多变量模型构建过程中，如果该变量在分析中存在于90％的受试者中，并且如果该变量与另一个变量高度相关，则该变量具有更高的显著性水平，且有资格被纳入多变量建模过程中。

进入最终模型的协变量有基线脑钠尿蛋白、贫血史、血清肌酐、使用肾素﹣血管紧张素系统阻滞剂、使用﹣受体阻滞剂、使用血管扩张剂（肼苯哒嗪或硝酸酯类）、有效反流口面积（EROA)、性别、既往经皮冠状动脉介入治疗和／或冠状动脉旁路移植术、胸外科医师协会置换评分、左心室舒张末期容积、左心室射血分数、肾脏疾病、6MWD、既往脑卒中、收缩压、三尖瓣反流等级和作为时间变化协变量的 MitraClip 治疗。

组织、批准和资金来源说明

该方案由主要研究者和赞助商与美国食品和药物管理局共同设计。该研究经各参与中心的调查审查委员会或伦理委员会批准，所有患者均提供了书面知情同意书。该试验由雅培公司赞助，雅培公司参与了方案设计、站点选择和管理以及数据分析。 

结果

患者及随访

2012年12月27日至2017年6月23日期间，共有614例患者入组，其中302例患者被随机分配至TMVr联合GDMT组，312例患者被分配至单独GDMT组。研究人群的基线特征已于先前描述，并列于补充表1中。平均年龄为72.0±11.2岁，其中36.0％为女性，36.5％以前接受过心脏再同步化治疗。左心室功能不全的病因为：缺血性心肌病占60.7%，非缺血性心肌病占39.3%。TMVr 组250例符合条件患者中的231例（92.4%）有36个月的结果，而在单独 GDMT 组269例患者中的235例（87.4%）有36个月的结果（图1)。

图1：为3年时研究随访的流程图。

由图1可见，共有614例患者入组，其中302例患者被随机分配至TMVr联合GDMT组，312例患者被分配至单独GDMT组，在30天，1年，2年和3年时分别对两组患者进行随访，其中2年随访时对主要终点进行评估，3年随访时对符合条件人群进行评估。所有随访均针对意向性治疗人群。在三年随访时，TMVr联合GDMT组250例符合条件患者中的231例（92.4%）和单独GDMT组269例患者中的235例(87.4%）有36个月的结果。总体而言，两组的失访率或撤回率较低，具有较好的组间可比性。

临床结局

表1列出了主要有效性、安全性终点和关键次要终点的临床结局。在36个月中，ITT人群中TMVr联合GDMT组HFH的年化率为35.5%／患者年，单独使用GDMT组为68.8%／患者年（HR：0.49；95%CI：0.37~0.63；P<0.0001)（图2)。36个月内需要接受TMVr以避免1次住院的需要治疗数（ NNT ）为3.0(95% CI：2.4~4.0)。与24个月时TMVr组31.5%／患者年的 HFH 和单独 GDMT 组50.6％患者年的HFH的结果形成了对比（HR ：0.51；95%CI：(0.39~0.67；P<0.0001；NNT=3.1；95%CI：1.9~8.2)。手术组36个月内全因死亡率为42.8%，而对照组为55.5%(HR：0.67；95% CI ：0.52至085；p=0.001；NNT=7.9；CI：4.6至26.1）（中央插图）。

表1：为两随机组主要有效性、安全性终点和关键次要终点的结果，表中的数值为n/N(%）或平均值±SD 。

由表1可见，在36个月中，TMVr联合GDMT组所有心力衰竭住院的年化率为35.5%／患者年，单独使用GDMT组为68.8%／患者年（HR：0.49；95%Cl：0.37~0.63；P<0.0001)。TMVr联合GDMT组36个月内全因死亡率为42.8%，而对照组为55.5%( HR：0.67；95% Cl：0.52至0.85；p=0.001)。在其他终点方面也同样表现出TMVr联合GDMT组治疗优于单独使用GDMT组，且差异具有统计学意义。总体而言，在主要有效性、安全性终点和关键次要终点方面，TMVr联合GDMT治疗优于单独使用GDMT治疗。

中央插图：为3年随访时意向性治疗人群中主要结局的结果。

中央插图主要由A-D四幅小图组成，图A-D分别为累积心力衰竭住院次数、首次心力衰竭住院时间、全因死亡的时间及全因死亡或心力衰竭住院时间的结果。各图中的蓝色曲线为MitraClip联合GDMT组，红色曲线为单独GDMT组。

图A：24个月时MitraClip联合GDMT组的累积HFH低于单独GDMT组（HR：0.51；95%CI：0.39~0.67；P<0.0001；NNT=3.1；95%Cl：1.9~8.2)。而在36个月时其结果相似（HR：0.49；95%CI：0.37~0.63；P<0.0001)。说明随着时间的推移MitraClip治疗在累积心力衰竭住院次数方面的获益不断累积。

图B：24个月时MitraClip联合GDMT组的首次心力衰竭住院为34.8%，单独GDMT组为56.4%，而在36个月时MitraClip联合GDMT组的首次心力衰竭住院为46.5%，单独GDMT组为81.5%，说明随着时间的推移MitraClip治疗在首次心力衰竭住院方面的获益不断累积。

图C：24个月时MitraClip联合GDMT组的全因死亡率为28.2%，单独GDMT组为43.0%，而在36个月时MitraClip联合GDMT组的全因死亡率为42.8%，单独GDMT组为55.5%（HR：0.67；95%CI：0.52至0.85；p=0.001；NNT=7.9；95%CI：4.6-26.1）。

图D：24个月MitraClip联合GDMT组的全因死亡或心力衰竭住院率为44.5%，单独GDMT组为66.6%，而在36个月时MitraClip联合GDMT组的全因死亡或心力衰竭住院率为58.8%，单独GDMT组为88.1%。总体而言，在累积心力衰竭住院次数、首次心力衰竭住院时间、全因死亡的时间及全因死亡或心力衰竭住院时间方面，MitraClip联合GDMT治疗在24个月及36个月时均显示优于单独GDMT治疗的效果。

在安全分析人群中，36个月内与设备相关的并发症列于表1和表2中。36个月时未发生设备相关并发症的发生率为91.3%，而24个月时为94.8%。在24到36个月之间只发生了5起安全性事件，都是由于需要心脏移植或左心室辅助设备植入的进展性心力衰竭。

图2：为三年随访时意向性治疗人群中心力衰竭住院的年化率。

图中的横坐标为心力衰竭住院的年化率，蓝色柱状图为单独GDMT组，红色柱状图为MitraClip联合GDMT组。由图2可见，在36个月的随访中，ITT人群中MitraClip联合GDMT组心力衰竭住院的年化率为35.5%／患者年，单独GDMT组为68.8%／患者年（HR：0.49；95%Cl：0.37~0.63；P<0.0001)。36个月内需要接受TMVr以避免1次住院的需要治疗数（NNT)为3.0(95% Cl：2.4~4.0)。总体而言，在心力衰竭住院方面，MitraClip联合GDMT治疗优于单独GDMT治疗。

表2：为安全分析人群中与设备相关的并发症的结果。

表中主要报告了总发生率，与设备相关的并发症及进行性心力衰竭的情况。由表2可见，36个月时总设备相关的并发症的发生率为8.7%，而24个月时为5.2%。同理，36个月及24个月时设备相关的并发症的发生率均为1.4%，而36个月及24个月时进行性心力衰竭的发生率分别为7.4％及3.8%，而在24到36个月之间只发生了5起安全性事件，均是由于需要心脏移植或左心室辅助设备植入的进展性心力衰竭。总体而言，在安全分析人群中，与设备相关的并发症的发生率较低。

表3列出了36个月内的所有结局事件。与单独接受GDMT治疗的患者相比，接受TMVr治疗的患者的全因死亡率、因HF死亡、全因住院、HFH、死亡或 HF 的复合结局以及需要心脏移植或左心室辅助设备的比率较低。在改善KCCQ评分和之前报告的12个月的6MWD方面的获益在完整24个月的随访期间持续存在（表1，图3)。最后，与GDMT相比，TMVr显著减轻了MR的严重程度，效果持续至36个月（表1，补充图1)。

表3：为随机分组后36个月随访时两治疗组不良事件的结果。

由表3可见，与单独接受GDMT治疗的患者相比，接受TMVr治疗的患者的全原因死亡率、因HF死亡、全因住院、HFH、死亡或HF以及需要心脏移植或左心室辅助设备的比率较低。

图3：为意向性治疗人群中生活质量和功能能力2年随访的结果。

图3主要由3A及3B两幅图组成，其中图3A为基线至12个月和24个月时堪萨斯城心肌病问卷（KCCQ）生活质量评估的变化，而图3B为基线至12个月和24个月时6分钟步行距离（6MWD）功能评估结果。各图中的红色为MitraClip联合GDMT组，蓝色为单独GDMT组。根据研究方案的规定，24个月时，在KCcQ分析中，心力衰竭死亡的患者的KCcQ评分为0，同样在6MWD分析中，心力衰竭死亡或因心脏原因无法行走的患者的6MWD为0。

图3A：两组的基线KCCQ水平相似，而12个月及24个月时，MitraClip联合GDMT组的KCCQ水平高于单独 GDMT 组，且24个月时的校正变化显示MitraClip联合GDMT组的KCCQ水平增加，而单独GDMT组的KCCQ水平降低。

图3B：12个月及24个月时，MitraClip联合GDMT组的6MWD水平高于单独GDMT组，且24个月时的校正变化显示MitraClip联合GDMT组的6MWD水平降低明显低于单独GDMT组。总体而言，在KCcQ及MWD方面， MitraClip联合GDMT治疗的获益明显高于单独GDMT治疗。

交叉分析

如图4所示，312例分配至单独GDMT组的患者中的138例患者在2年时符合交叉条件，其中53例（38.4%）在2至3年之间接受了MitraClip治疗。另外5例患者在2年协议资格交叉时间点之前接受了TMVr。因此，原GDMT单独对照组共有58例患者（18.6%）接受了MitraClip治疗。从初始随机化到交叉的中位持续时间为25.5个月（范围：0.2至32.9个月），交叉后的中位（四分位1至四分位3)随访时间为7.7个月（四分位1至四分位3：0至43.6个月）。

相比之下，ITT患者总体随访时间的中位数（1至3分位数）为24.5个月（1至3分位数：12.1至36.1个月）GDMT单独治疗组随后接受MitraClip治疗的患者的人口统计学特征与未交叉但心力衰竭严重程度较低的患者相似，表现为NYHA功能IV级的较低比率、较低的脑钠素水平和较好的6MWD（补充表2)。GDMT组交叉患者对比最初分配至MitraClip治疗患者的MitraClip手术细节详见补充表3。分配至GDMT单独组的患者中，MitraClip降低MR的效果与最初随机分配至MitraClip联合GDMT组的患者一样有效（补充图2)。

图4：为GDMT组指定患者的MitraClip交叉情况。

由图4可见，312例分配至单独GDMT组的患者中的138例患者在2年时符合交叉条件，其中53例（38.4%）在2至3年之间接受了MitraClip治疗。而另有5例患者在2年协议资格交叉时间点之前接受了TMVr 。因此，原单独GDMT组共有58例患者（18.6%）接受了MitraClip治疗。从初始随机化到交叉的中位持续时间为25.5个月。

界标分析显示，经检查，单独GDMT组交叉至TMVr后的HFH率和死亡率低于24个月时仍生存的患者。这些患者仍在GDMT组，没有交叉进入TMVr，随访时间相当于24-36个月，与最初分配至TMVr联合GDMT组存活超过24个月的患者相当（图5)。在调整了不同组之间的基线差异和交叉的时间后，与继续使用 GDMT 组相比，单独接受GDMT组的TMVr治疗是一个独立的预测因素，可以避免随后的死亡或高血压（调整后HR：0.43；95%CI：0.24~0.78；P =0.006)（表4)。

图5：为与继续接受GDMT单独治疗和最初被分配至MitraClip治疗的患者相比，GDMT单独治疗组中改用MitraClip治疗的患者结局的界标分析的结果。

图5由 A-C四幅小图组成，图A-C分别为全因死亡或心力衰竭住院时间、首次心力衰竭住院时间及全因死亡时间的结果。各图中的蓝色曲线为MitraClip联合GDMT组，红色曲线为单独GDMT组，黑色曲线为交叉治疗的患者。

图5A：在全因死亡或心力衰竭住院时间方面，在36个月的随访时，与24个月时的结果相比，单独GDMT组的发生率明显高于MitraClip联合GDMT组或交叉治疗的患者，而MitraClip联合GDMT组与交叉治疗患者的发生率相似。

图5B：在首次心力衰竭住院时间方面，在36个月的随访时，与24个月时的结果相比，单独GDMT组的发生率明显高于MitraClip联合GDMT组，而MitraClip联合GDMT组的发生率又明显高于交叉治疗患者。

图5C：在全因死亡时间方面，在36个月的随访时，与24个月时的结果相比，单独 GDMT 组的发生率明显高于MitraClip联合GDMT组或交叉治疗的患者，而MitraClip联合GDMT组与交叉治疗患者的发生率相似。总体而言，在全因死亡或心力衰竭住院时间、首次心力衰竭住院时间及全因死亡时间方面，交叉治疗患者的结局与最初分配至TMVr联合GDMT组存活超过24个月的患者相当。

表4：为单独GDMT组死亡或心力衰竭住院的多变量预测因素。

由表4可见，在调整了不同组之间的基线差异和交叉的时间后，与继续使用 GDMT 组相比，单独GDMT组接受TMVr治疗（调整后HR：0.43；95%CI：0.24~0.78；P=0.006）及使用受体阻断剂（调整后HR ：0.57；95%CI：0.37~0.88；P=0.01）是独立的预测因子。

讨论

通过2年的随访，COAPT试验的主要结果是，对于患有HF和中重度或重度继发性MR且在GDMT后仍有症状的患者而言，使用MitraClip设备的经导管二尖瓣瓣膜修复术是安全的，并且降低了HFHs的发生率，提高了生存率。本分析扩展了这些研究结果，表明在36个月内，TMVr持续安全，并使MR持续减少，减少了HFHs和死亡，与单独使用GDMT相比，改善了QOL并更好地保存了功能能力。

与单独GDMT相比，TMVr在降低死亡或高血压的复合风险方面，36个月比24个月（即曲线继续偏离）有更大的绝对获益，相应的NNT值也更低。TMVr的治疗获益幅度（如2年和3年内预防1例死亡或HFH的NNT分别为4.5和3.4）远大于既往类推荐的药物疗法和心脏再同步化疗法的研究。在COAPT试验中，TMVr组不良事件的绝对减少（反映在低NNT上）尤其显著，因为所有患者均采用最大耐受的GDMT方案治疗。

相反，在最近发表的VICTORIA(Vericiguat在射血分数降低的心力衰竭患者中的研究）试验中，与GDMT背景下的安慰剂相比，口服可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂vericiguat可将NYHA心功能分级Ⅰ至 Ⅳ级患者的心血管死亡或HFH从每100患者年40.1次事件减少到每100患者年35.9次事件，每年的NNT约为24。最后，与继续接受GDMT治疗的患者相比，COAPT试验中最初被分配至单独接受GDMT治疗的患者中交叉并接受TMVr治疗的患者随后的HFHs和死亡或 HFH 的复合终点的发生率低于仍单独使用GDMT的患者。不良事件的发生率与最初分配至TMVr组的患者相当。这些发现表明，接受延迟治疗的 HF患者仍可能从纠正严重的MR中获益。

MitraClip手术是安全的。如前所述，30天时只有4例(1.4%）患者发生真正与设备相关的并发症。这些并发症包括2例保守处理的单叶设备附件，1例设备栓塞（经皮取出），以及1例因不明原因的晚期心包出血和填塞（未发现穿孔）而在术后进行的非择期手术。30天至3年内未发生设备相关并发症。接受MitraClip治疗的患者接受左心室辅助设备植入或心脏移植的发生率从30天的0%逐渐上升到3年的7.4%。虽然这些事件被正式认为是与食品和药物管理局商定的既定的安全性终点的一部分，但它们可能反映了潜在左心室功能障碍的进展，而不是 MitraClip 相关的并发症本身。在这方面，仅接受GDMT治疗的患者3年内使用左心室辅助设备或心脏移植的比率为11.4%，明显高于接受MitraClip联合GDMT治疗的患者。

COAPT试验的结果应该结合其他对心力衰竭和继发性 MR 患者的研究来解释。在MITRA-FR（使用MitraClip设备进行经皮修复以治疗严重功能性／继发性二尖瓣反流）试验中，与单独药物治疗相比，使用MitraClip设备治疗后死亡或 HFH 复合终点的主要1年结局没有改善。最近发表的一项为期两年的更新显示了类似的结果。人们提出了许多假设，试图解释这两项试验的不一致的结果。提出的解释包括样本量、试验终点、随访时间、定义，以及基线 MR 的严重程度、左心室容积、GDMT的建立和维持、MR缩小的程度和持久性、操作者经验等方面的差异。Grayburn等人提出比例MR和不成比例MR的概念来解释左心室大小与MR严重程度之间的关系，大致表示为EROA与左心室舒张末期容积的比值。

与单独GDMT相比，MR的严重程度与左心室大小的关系越大（即＂不成比例”或非常严重的MR所占比例越大），TMVr矫正MR后预后有效改善的可能性越大。相反，MR容积相对较小和／或左心室容积较大的HF患者的预后主要取决于潜在心肌病的严重程度，因此MR降低带来的获益发生的可能性较小。

研究局限性

除了COAPT试验的一般局限性外，与本研究相关的几个因素值得考虑。

①与继续接受GDMT的患者相比，单独接受GDMT的患者和交叉接受TMVr的患者的结局有所改善。在主要的ITT分析中，这些患者的有利结局可能会冲淡 MitraClip 治疗的真正影响。

②在单独GDMTr组TMVr治疗后的结果分析方面，虽然至首次事件发生时间曲线提供了直观的趋势，但由于个别患者实际交叉的时间不同（包括5例在24个月前接受TMVr治疗的患者），因此这种曲线在准确代表交叉和非交叉组可比风险方面的能力有限。用于比较这些组间结局的统计学上正确的方法是时间调整的多变量分析，因为它除了调整非随机组间的基线差异外，还考虑了交叉前后每个患者的确切风险时间段。

③许多被分配至单独GDMT组的患者在达到MitraClip治疗的2年合格时间点之前死亡，这为交叉患者的结果引入了潜在的幸存者偏差（即对预后较好的存活队列进行选择性治疗）。尽管如此，在GDMT单独组中，晚期交叉后的治疗获益的相对幅度似乎与设备组中未选择的符合COAPT资格人群中早期使用MitraClip治疗后的获益相似。

④为什么一些GDMT单独组幸存的患者在2年后接受TMVr治疗，而其他患者没有接受TMVr治疗，其原因尚不确定。

因此，虽然进行了多变量分析，以说明接受和未接受交叉MitraClip植入的对照受试者的基线特征（和时间）差异，但无法排除未测量的混杂因素的作用。最后，关于TMVr治疗在这一患者群体中持久性的更多分析将于COAPT试验的5年随访中获得。

结论

在HF和中重度及重度继发性MR患者中，尽管最大限度地耐受GDMT，但仍有症状，与单独的GDMT相比，经导管二尖瓣夹合术安全，能持久减少MR，降低HFHs的发生率，并改善生存率、QOL和功能能力。经过长达36个月的随访，MitraClip治疗的有效性没有损失，也没有出现新的安全问题。此外，与继续单独使用GDMT治疗的患者相比，被单独分配至GDMT组并接受MitraClip治疗的患者随后发生HFH和死亡的人数较少，其比率与最初使用MitraClip治疗的患者相当。

因此，符合COAPT资格标准的患者可能会从MitraClip减少严重MR中获益，而且即使在较长时间的GDMT后仍然如此。尽管如此，但由于单独接受GDMT治疗的患者中有67％和87％分别在2年和3年内死亡或发生心力衰竭，因此，符合COAPT资格的心力衰竭患者在药物治疗优化后仍有症状，应考虑进行早期MitraClip治疗，以提高无事件生存率。

1. Sannino A, Smith RL II., Schiattarrella GG, et al. Survival and cardiovascular outcomes of patients with secondary mitral regurgitation: a metaanalysis of 53 studies. JAMA Cardiol 2017;2: 1130–9. 2. Asgar AW, Mack MJ, Stone GW. Secondary mitral regurgitation in heart failure: pathophysiology, prognosis, and therapeutic considerations. J Am Coll Cardiol 2015;65:1231–48. 3. Stone GW, Lindenfeld J, Abraham WT, et al. Transcatheter mitral-valve repair in patients with heart failure. N Engl J Med 2018;379:2307–18. 4. Mack MJ, Abraham WT, Lindenfeld J, et al. Cardiovascular outcomes assessment of the MitraClip in patients with heart failure and secondary mitral regurgitation: design and rationale of the COAPT Trial. Am Heart J 2018;205:1–11. 5. Arnold SV, Chinnakondepalli KM, Spertus JA, et al. Health status after transcatheter mitralvalve repair in heart failure and secondary mitral regurgitation: COAPT Trial. J Am Coll Cardiol 2019;73:2123–32. 6. Packer M, Bristow MR, Cohn JN, et al. The Effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. N Engl J Med 1996;334:1349–55. 7. SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl J Med 1991;325:293–302. 8. Swedberg K, Komajda M, Bohm M, et al. Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomised placebo-controlled study. Lancet 2010;376:875–85. 9. McMurray JJV, Packer M, Desai AS, et al. Angiotensin neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med 2014;371: 993–1004. 10. Cleland JG, Daubert JC, Erdmann E, et al. The effect of cardiac resynchronization on morbidity and mortality in heart failure. N Engl J Med 2005; 352:1539–49. 11. Bristow MR, Saxon LA, Boehmer J, et al. Cardiac-resynchronization therapy with or without an implantable defibrillator in advanced chronic heart failure. N Engl J Med 2004;350:2140–50. 12. Armstrong PW, Pieske B, Anstrom KJ, et al. Vericiguat in patients with heart failure and reduced ejection fraction. N Engl J Med 2020;382: 1883–93. 13. Obadia JF, Messika-Zeitoun D, Leurent G, et al. Percutaneous repair or medical treatment for secondary mitral regurgitation. N Engl J Med 2018;379:2297–306. 14. Iung B, Armoiry X, Vahanian A, et al. Percutaneous repair or medical treatment for secondary mitral regurgitation: outcomes at 2 years. Eur J Heart Fail 2019;21:1619–27. 15. Tang GHL, Verma S, Bhatt DL. Two randomized clinical trials on the treatment of secondary mitral regurgitation-contradictory or complementary? JAMA Cardiol 2019;4:311–3. 16. Carabello BA. MitraClip and tertiary mitral regurgitation-mitral regurgitation gets curiouser and curiouser. JAMA Cardiol 2019;4: 307–8. 17. Pibarot P, Delgado V, Bax JJ. MITRA-FR vs. COAPT: lessons from two trials with diametrically opposed results. Eur Heart J Cardiovasc Imaging 2019;20:620–4. 18. Atianzar K, Zhang M, Newhart Z, Gafoor S. Why did COAPT win while MITRA-FR Failed? Defining the appropriate patient population for MitraClip. Interv Cardiol 2019;14:45–7. 19. Grayburn PA, Sannino A, Packer M. Proportionate and disproportionate functional mitral regurgitation: a new conceptual framework that reconciles the results of the MITRA-FR and COAPT trials. J Am Coll Cardiol Img 2019;1:353–62. 20. Packer M, Grayburn PA. New evidence supporting a novel conceptual framework for distinguishing proportionate and disproportionate functional mitral regurgitation. JAMA Cardiol 2020;5:469–75. 21. Asch FM, Grayburn PA, Siegel RJ, et al. Echocardiographic outcomes after transcatheter leaflet approximation in patients with secondary mitral regurgitation: The COAPT trial. J Am Coll Cardiol 2019;74:2969–79. 22. Gaasch WH, Aurigemma GP, Meyer TE. An appraisal of the association of clinical outcomes with the severity of regurgitant volume relative to end-diastolic volume in patients with secondary mitral regurgitation. JAMA Cardiol 2020;25: 476–81. 23. Hahn RT. Disproportionate emphasis on proportionate mitral regurgitation-are there better measures of regurgitant severity? JAMA Cardiol 2020;5:377–9.

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