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消化系统肿瘤免疫治疗进展(附幻灯图片分享)

免疫基础

2022-08-08 来源 : Biotech前瞻，作者北北1

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文献阅读-软文-幻灯，三步走的策略，现在还暂时没精力拓展到视频这终极阶段。但人丑就得多读书，坚持下去，做个要强的小镇做题家，要不衙内们更得志猖狂了。

—消化系统肿瘤流行病学—

在整理有关消化系统的资料，想找一张汇总消化系统的结构图，搜索大半天，发现下图，美的不要不要的，遂增加了自己想为其窜一部幻灯的想法。但聚焦消化系统肿瘤，又因食管癌的免疫进展特别快，但战吗？战啊！

消化系统(维基共享资源)

GLOBOCAN 2020 中国癌症数据

中国消化系统肿瘤数据

我国的消化道肿瘤发病率处于高位，在排名前10的高发肿瘤中，消化道肿瘤占了4个，分别为结直肠癌、胃癌、肝癌、食管癌、胰腺癌；
我国的消化道肿瘤死亡率处于高位，在排名前10的死亡肿瘤中，消化道肿瘤占了4个，分别为肝癌、胃癌、食管癌、结直肠癌、胰腺癌。

—胃癌免疫治疗进展—

胃癌，一直都是化疗占据主导的治疗地位。随着ICIs在临床中诸多实体瘤领域取得突破性进展，相较于进展迅速的肺癌和食管癌，异质性强的又具有亚洲特色的胃癌，免疫治疗进展缓慢，失败者多，成功者少。但也在艰难摸索中实现了晚期胃癌一线的治疗突破。我们再来回溯下整个免疫推进的历程。

晚期胃癌免疫治疗进展

晚期胃癌三线

纳武利尤单抗单药方案，在ATTRACTION-02研究中展示出在不加筛分PD-L1的全人群的OS获益，获得日本批准用于晚期胃癌三线治疗。
帕博利珠单抗单药方案，在KEYNOTE-059研究中，能够显著延长DOR，并OS获益，在美国获得批准用于PD-L1 CPS ≥1的晚期胃癌三线治疗。

晚期胃癌二线

KEYNOTE-061研究，PD-L1阳性人群，胃癌二线，帕博利珠单抗对比紫杉醇，OS不获益，失败。

晚期胃癌一线

纳武利尤单抗

ATTRACTION-04研究中，纳武利尤单抗联合化疗相比于化疗，PFS获益，而OS不获益，是个失利的试验。
CheckMate-649研究中，晚期胃腺癌（GC）、胃食管交界癌（GEJC）和食管癌（EC），纳武利尤单抗联合化疗一线治疗可显著提高PD-L1阳性（PD-L1 CPS＞ 5人群为主要分析研究人群）患者的OS，并先后获得欧洲、美国的批准上市，也于 2021 年 8 月获得NMPA批准，联合化疗用于一线治疗 GC/GEJ/EAC（胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌），不限制 PD-L1 表达。

对于ATTRACTION-04和CheckMate-649研究之间的异同，整理如下：

CM-649与ATTRACTION-04试验异同

O药算是在ATTRACTION-04失利以后，又通过人群筛分和中心选择，使得入组患者的免疫获益人群比例增加，出组患者后续治疗，特别是后续治疗中采用免疫治疗的患者比例大大降低。通过CheckMate-649研究，奠定了纳武利尤单抗胃免之王的美誉。而帕博利珠单抗的进展则要坎坷的多。

晚期Her2+胃癌一线

帕博利珠单抗

KEYNOTE-062研究，PD-L1阳性人群，胃癌一线线，帕博利珠单抗单药对比化疗，非劣效结果。帕博利珠单抗联合化疗，对比化疗，OS不获益，整体是失败的结果。
帕博利珠单抗加曲妥珠单抗和化疗在Her2阳性胃癌人群中OS中显示出明显的益处，在美国被批准作为Her2阳性胃癌患者的一线治疗（KEYNOTE-811，上述图片未展示）。

综上，纳武利尤单抗在胃癌领域，试验的布局还是稳扎稳打的。帕博利珠单抗，则是延续了大开大合的试验布局风格。基于胃癌三线的KEYNOTE-059的另外两个布局一线的队列试验，前移到胃癌一线，却出现了失败的结果，还是比较尴尬的，单药非劣效于化疗，单药联合化疗，PFS和OS都未显示出优效性的结果。好在在HER2阳性人群中，KEYNOTE-811研究有获益。整体而言，胃癌免疫探索还是非常艰难的，去除化疗，目前看是不可能的。而另辟蹊径的K药，在HER2阳性胃癌领域，会带来怎样的影响呢？拭目以待。

—肝癌免疫治疗进展—

相较于胃癌治疗的艰难拓展，在既往化疗和靶向药物治疗时代，药物进展更加缓慢的高度异质性的肝癌，免疫却带来了实质性的突破。T+A（度伐利尤单抗+贝伐珠单抗）依托IMBRAVE150研究的成功，打破了索拉非尼在肝癌领域的垄断统治地位，也改写了O药和K药在肝癌领域的命运。

肝癌领域，CM040、KN224为II期试验，基于当时的单臂研究加速批准，只在美国获批，在随后的 CM459和KN240，虽趋势向好，但没有达到统计学差异的预设值，失败告终。

目前是保留了K药二线适应症，否决了O药的二线适应症。而更为诛心的是，IMBRAVE150的横空出世，也让FDA否决了可乐组合（帕博利珠单抗联合仑伐替尼）在晚期IL肝癌领域的加速审批通道，可乐组合的LEAP-002 III期研究蒙上阴影。这是对K药的重磅打击。

而O药走的更命运多舛，基于II期研究的漂亮数据（CheckMate 040中，在未经sorafenib治疗的患者，nivo组OS达到20个月以上），直接上III期试验硬刚索拉非尼，而且是优效性设计，虽然整体OS获益是向好的，但最终没达到预设结果。如果当初步子走的稳一些，按照先设计为非劣效试验，取得阳性结果后再循序渐进，看能否转换为有效检验？会否也早已批准了适应症？毕竟在CM459研究中，ORR和毒副反应等数据还是很棒的。可惜，历史不容假设。

2021版的NCCN指南中已经完成新旧之王的交班，A+T成为唯一的肝癌一线治疗的优选方案，索拉非尼和仑伐替尼地位进一步下降，免疫联合抗血管生成药成为新的霸主，那目前，中国真实的临床实践中，仑伐替尼联合PD-1抗体因为起效快，也成为主要的治疗方案。但LEAP-002中LENVIMA单药治疗组的中位OS比先前报道的uHCC中评估LENVIMA单药治疗的临床试验中观察到的更长。KEYTRUDA plus LENVIMA的安全性曲线与之前报告的组合数据一致。

无疑对于目前上的仑伐替尼联合PD-1抗体造成了巨大的冲击。也是鉴于此，后续开展的晚期HCC一线的研究，众多企业都是非常谨慎的状态。

信达和复宏汉霖都采用了三种药物联合方案进行效果和安全性的探索研究。如若效果可以，也必然面临着LEAP-002以及COSMIC-312（卡博替尼联合阿替利珠单抗与索拉非尼）试验设计时，出于疗效析因的考量，必然得设计多臂研究，以尽可能应对CDE的疗效析因考量。

我们再说回K药在HCC领域的探索，LEAP-002研究的失败，宣告K药联合仑伐替尼，在晚期HCC一线竞争中已经没有可能转正。但目前的HCC领域，研究的热点在于转化切除治疗，仑伐替尼的高ORR，加上免疫的长效生存获益，是目前K药唯一的翻身可能机会点。也即下图右下角展示的LEAP-012研究，K药+仑伐替尼+TACE 对比安慰剂+TACE。

正在进行的LEAP项目

正如莫斯科不相信眼泪，临床试验只相信结果，结果未出，一切充满悬念。也是鉴于肝癌目前应用免疫药物更加前移，带来了大量免疫治疗进展后的患者，对于这部分患者，究竟采用怎样的治疗方案，目前，也是临床的难点问题。

目前，该领域进展的拓展研究还相对较少，特别期望有大型临床研究结果的披露。

—胆道恶性肿瘤免疫治疗进展—

虽然总体而言，BTC是相对罕见肿瘤，约占整个消化道肿瘤的3%，但相较于肝细胞癌，胆道恶性肿瘤，在免疫和精准靶向药物领域进展同样迅速，且基因突变型的靶向治疗进展（IDH1/2、FGFR2）要快于肝细胞癌。

既往的BTC治疗，还是以吉西他滨为主的化疗方案：吉西他滨+顺铂、吉西他滨+奥沙利铂，直到TOPAZ-1（NCT03875235）研究，实现了免疫联合化疗方案在晚期BTC一线治疗的突破。该研究是全球第一个评估晚期BTC一线免疫疗法+GemCis的III期研究。自2022 ASCO GI大会上公布了阳性结果外，在2022ASCO大会上发表了地区亚组分析和患者生活质量结果。

中期分析的数据截止到2021年8月11日，685名患者被随机分为Durvalumab+GemCis组（n=341）或安慰剂+GemCis组（n=344；见下表）。
mOS：与安慰剂+GemCis组相比，Durvalumab+GemCis显著改善OS（12.8月vs 11.5月，危险比[HR]，0.80；95%置信区间）[CI]，0.66-0.97；p=0.021）。
mPFS：与安慰剂+GemCis相比，Durvalumab+GemCis组的PFS也显著改善，分别为7.2m和5.7m（HR，0.75；95%可信区间，0.64–0.89；p=0.001）。
ORR：26.7% vs 18.7% （Durvalumab+GemCis vs 安慰剂+GemCis）。

其实，在BTC二线，度伐利尤单抗联合曲美木单抗也尝试过联合方案，具体生存获益和安全性如上图所示。

基于Durvalumab+GemCis在晚期BTC一线的治疗进展，2022年7月15日公布的肝胆肿瘤NCCN V2版指南中，针对转移性胆道肿瘤一线治疗，将“度伐利尤单抗+吉西他滨+顺铂”方案由“在某些情况下有用方案”调整为“首选方案”，证据等级也由 2B级调整到1级推荐。

2022 NCCN V1. BTC指南

2022 NCCN V2. BTC指南

除了度伐利尤单抗联合一线化疗以外，也有众多免疫为基础的试验在BTC领域布局。

特瑞普利单抗联合化疗用于晚期胆道肿瘤一线治疗

本人比较关注的是特瑞普利单抗在BTC领域的研究进展。在复旦中山牵头的特瑞普利单抗联合仑伐替尼联合GEMOX方案（NCT03951597），即三联四药方案，取得了非常亮眼的数据。随后也被质疑无法区分究竟是靶向还是免疫的功劳，且安全性有进一步提升的空间。遂分了两个臂的研究(NCT04361331), 分别是特瑞普利单抗联合仑伐，以及仑伐替尼联合GEMOX，再次研究分析。

而在另一项II期研究中，评估化疗联合特瑞普利单抗在aBTC患者中的安全性和有效性。共入组39名晚期BTC患者，原发部位为肝内胆管癌(ICC)(41%)、肝外胆管癌(ECC)(12.8%)和胆囊(GBC)(46.2%)。所有患者接受特瑞普利单抗联合吉西他滨和替吉奥治疗。研究结果显示，34名可评估患者的ORR为20.6%，DCR为85.3% (PR 7名，SD 22名)。mPFS为6.7个月，OS尚不成熟。3~4级非血液学不良反应发生率为20.5%，3~4级血液学不良反应发生率为69.2%。研究结论认为，特瑞普利单抗联合GS化疗治疗初治晚期胆管癌患者显示出较好的耐受性和颇有前景的疗效。

一种免疫药物，三种联合方案，你让我如何去分别评价孰优孰劣呢？胆道恶性肿瘤领域，目前，去化疗几乎不可能，随着集采产品的执行，仑伐替尼的国产替代势在必行，联合还是不联合国产的仑伐替尼？免疫联合化疗，已经取得了阳性结果，期望有更进一步大样本研究试验的布局。毕竟，对于TOPAZ-1研究，也有很多尚未解答的争议。

—胰腺癌免疫治疗进展—

胰腺癌亚洲发病率远高于全球的发病率，有机构预测，从2018年到2040年，胰腺癌的新发和死亡增长比例将达到88.8%。2022年中国预计新发/死亡超12万人。发病率占整体肿瘤发病率排行榜第8位，死亡率占第6位。是较为凶险的癌种，有“癌王”之称。

与其他癌种相比，92%的胰腺癌患者都具有KRAS突变，与多种下游免疫抑制的效应途径有关，包括：MDSC、PD-L1。除了胰腺癌本身具有的免疫逃逸固有特性之外，胰腺癌的高度免疫抑制微环境，如高比例的CD47、VEGF等免疫抑制因子的高表达，进一步导致胰腺癌的药物研发进展是十分缓慢的。特别是近年来，在诸多实体瘤领域有突破的肿瘤免疫治疗手段，在胰腺癌领域进展缓慢。包括免疫检查点抑制剂、CAR-T、肿瘤疫苗、免疫激动剂等。

因此，胰腺癌的治疗，目前还是以化疗为主：吉西他滨联合白蛋白紫杉醇、FOLFIRINOX方案。但晚期胰腺癌患者化疗的反应率较低，不足10%，总体5年生存率仅5%~10%，即使在早期切除患者，一年内70%的患者都会进展为转移性胰腺癌，亟待更为有效治疗手段的出现。

免疫单药、免疫联合靶向效果甚微，免疫联合化疗在晚期胰腺癌领域相较于化疗，效果提升显著；免疫（D±T）联合SBRT(立体定向放疗)在转移性胰腺癌患者初步效果显著。KN046联合标准化疗方案在晚期胰腺癌一线已经布局III期研究，II期研究表明，31名可评估患者：ORR为45.2%，DCR为93.5%。因此，免疫联合化疗±SBRT的多途径治疗方案，有望成为胰腺癌治疗的新标准。

2022 ASCO大会上也公布了化疗方案、SBRT联合免疫、双抗等手段治疗转移性胰腺癌的数据结果。对于胰腺癌的治疗，尤其是转移性胰腺癌，必然进入多学科、多种治疗手段联合应用的时代。

PDAC发病率的上升和持续5年的令人沮丧的OS试验结果，凸显了对新的有效系统治疗的需要。免疫治疗在诸多实体肿瘤中显示出显著的优势，但在PDAC的治疗中迄今为止一直令人失望。已有几项有希望的临床前研究，但将其转化为临床研究具有挑战性。这与PDAC固有的免疫抑制特性和TME的复杂性紧密相关。值得肯定的是，许多正在进行的临床试验正在评估组合疗法的可行性。我们相信，通过临床医生、科学家以及最重要的患者参与的多学科方法，免疫治疗将在未来的PDAC治疗中发挥关键作用。