传统抗体药物的安全性问题

免疫检查点抑制剂类型（Immune checkpoint inhibitors, ICIs）的抗体药物，由于其良好的药效以及持久性而被认为是治疗癌症的有效治疗方法。时至今日，已经有不少款针对PD-1/PDL-1, CTLA-4的免疫检查点抑制剂类型的抗体类药物获批上市用于实体瘤的医治，并且也显示出不错的疗效。

尽管免疫检查点抑制剂的单药疗法相较于传统的化疗对于病人有更好的耐受性，但在治疗以及治疗后的免疫相关不良事件（immune-related adverse events, irAEs）也是一个值得注意的问题。免疫相关不良事件，主要是由于免疫检查点被抑制后，人体对于自体抗原的不良免疫反应。这些药物的毒性可能威胁生命并且导致治疗的中断。

在抗体药物的抗癌活性和控制系统免疫问题两者之间取得良好的平衡是一个需要仔细考量的问题。其中一个策略是在肿瘤内部或者周围注射低剂量的免疫类药物，以提高肿瘤区域相较于健康组织的局部浓度。临床前的老鼠实验中，在肿瘤部位附近注射低剂量，缓释放的抗CTLA-4抗体药物引起了有效的CD8+ T细胞的响应以及肿瘤的移除，更重要的是，血清中的抗体水平维持在较低水平。虽然理论上，这个策略有一定的可行性，但是距离临床的实际应用仍然有一定的距离，因为该给药方式受制于肿瘤的类型。我们今天所要介绍的主角，前抗体药物（Probody）,有望克服传统免疫抑制剂抗体药物的免疫相关不良反应。

前抗体药物(Probody)

Probody的概念来自于“prodrug (前药)+antibody (抗体)”，最早由Cytomx公司于2013年公开提出。前药的意思为，在初始状态下不发挥功能，只有在经过生物体内经化学反应或酶作用转化后，才变为活性药物，它本身属于一种药理惰性物质（图一）。Probody是一种重组的依靠蛋白酶切激活的抗体类药物。它主要由三个模块组成：一个有抗癌活性地单克隆抗体或者其可变区域的片段，一个连接在轻链N端的遮挡肽（masking peptide, 遮挡了抗体Fab区域与抗原的结合），连接在多肽与抗体之间的可被酶切的多肽连接子（spacer）。Probody可使用传统的重组抗体生产技术。Probody的作用机理主要是利用了正常组织以及肿瘤内蛋白酶活性的差别，从而将药物的活性最大程度地发挥于肿瘤微环境而非正常组织。在正常组织中，Probody保持完整结构。由于有遮挡肽的存在，抗体无法与抗原结合发挥作用并且有较长的半衰期。当Probody进入肿瘤微环境，其中的蛋白酶会切断连接子而释放遮挡肽，露出抗体的Fab区域与抗原进行正常结合（图二）。

Probody技术的一个优点在于，理论上它可以被应用于任何一种抗体类型相关的药物。该技术已经成功地应用于几个不同的抗体类型的治疗药物：包括了免疫调节因子/免疫检查点抑制剂（例如抗PD-L1靶点）, ADC (抗CD71靶点，抗CD166靶点，抗EGFR靶点)，T细胞双特异性抗体（抗EGFR-CD3）。

图二. 前体药物在肿瘤微环境发挥药效的过程。

Probody产业化情况

CytomX

一家位于旧金山处于临床阶段的生物技术公司，是Probody技术的专利拥有者。Cytomx专注于Probody平台的运用,并于amgen, abbvie以及BMS等大型医药/生物科技公司合作。该公司目前拥有8款临床阶段的药物和两款研发阶段的药物。在研药物主要分为四类：免疫检查点抑制剂，ADC，T细胞双特异性抗体以及细胞因子。

图三. Cytomx药物管线。

天演药业

天演药业开发的SAFEbody技术平台与Probody技术原理相同。目前利用该平台开发的药物共有两款ADG126 (anti-CTLA-4)以及ADG153 (anti-CD47)。2022年3月，天演药业宣布与赛诺菲达成基于该平台的多靶点抗体开发合作。

图四. 天演药业在研管线，红圈标注的为使用SAFEbody平台所开发的前体药物。

张江生物

张江生物很多年前就开始追踪Probody的技术平台，利用Probody技术开发了靶向表达EGFR肿瘤细胞的前抗体偶联药物（Probody Drug Conjugate, PDC）,并于2015年发表专利。该药物通过稳定的非还原硫醚键将美登素衍生物（DM1）连接到经过改造的商业化抗体Panitumumab上。抗体的改造除了使用Probody改造技术提高安全性以外，还将IgG2亚型改为IgG1亚型以提高ADCC活性。

图五. 张江生物基于抗EGFR的PDC专利申请书。

Chugai (中外制药)

不同于上文讲的前体药物利用肿瘤微环境与正常组织中蛋白酶含量的差异来实现抗体药物的靶向性，由日本中外制药开发的Switch Antibody平台利用了两种环境中ATP含量的差异。由于该平台下的工程改造抗体与抗原的结合需要有ATP的桥接，所以实现了药物的靶向性。根据该技术平台，Chugai开发了一款靶向CD137的抗体药物STA551，该药物目前处于早期临床阶段。

图六. 基于ATP含量在肿瘤微环境以及健康组织中的差异以实现药物高靶向性的原理示意。

结语

虽然Probody的概念为抗体药物的安全性改造提供了理论依据，但其实际的体内治疗作用还需要更多的临床实验来证明。2021年12月20日Cytomx公布的其针对CD71靶点的PDC药物CX-2029的临床数据只能说差强人意(鳞状非小细胞肺癌和头颈癌的客观缓解率分别为18.8%以及4%)。另外基于Cytomx的Probody技术平台所开发药品或技术平台的国内公司，或许应考虑将来在知识产权方面的潜在问题并提早准备。

参考文献

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