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万字大综述：阿可拉定抗肿瘤机制研究进展

数据卡

2022-08-22 来源 : VIP说

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前言

淫羊藿是一种低生长，落叶植物，革质叶，通过地下茎蔓延。淫羊藿的花颜色多样，有8个萼片。淫羊藿是一种坚韧而长寿的多年生植物，主要分布在海拔200 - 3700米的潮湿森林、溪流附近和湿地的悬崖上^[1]。淫羊藿分布广泛，从日本到阿尔及利亚，但主要分布在东亚和地中海地区^[2]。淫羊藿物种在传统医学中使用的历史很长，在中国、日本和韩国等亚洲国家，淫羊藿植物提取物被纳入传统草药配方，用于治疗不孕症、风湿和癌症。在中国，淫羊藿被认为是预防慢性疾病和强身健体的补充。

今天，淫羊藿在治疗癌症方面仍然很受欢迎，它通常与其他草药一起作为主要成分之一，用于制备中药制剂，治疗各种癌症，如消化系统癌症、肝癌、肺癌、乳腺癌和宫颈癌。根据正式的研究，淫羊藿提取物对结肠癌、肝癌和白血病等癌细胞具有抗癌活性。鉴于淫羊藿在治疗癌症方面的明显疗效，对其进行了植物化学分析，以确定负责其药理活性的生物活性成分。

淫羊藿中可以检测到260多个组分，包括类黄酮、木质素、离子酮、酚苷、苯乙醇苷、倍半萜和其他类型的化合物。在鉴定的化合物中，Icaritin（阿可拉定）被认为是淫羊藿提取物中的主要活性化合物。除icariin外，Icaritin，icariside II等衍生物也可以在淫羊藿中找到^[1]。代谢和药代动力学研究表明，这些衍生物也可以通过肠道菌群代谢icariin而获得，将icariin转化为Icaritin，icariside II^{[3, 4]}。淫羊藿苷的衍生物也被证明具有重要的生物活性。例如，Icaritin被证明具有促骨生成作用^[5]、神经保护作用^[6]和心脏保护作用^[7]。Icariin、Icaritin和icariside II也被报道具有抗癌活性。体外和体内实验的结果表明，这些化合物具有治疗癌症的前景，因为它们对多种癌细胞类型都有效，包括骨肉瘤^[8]、前列腺癌^[9]、肺癌^[10]、胃癌^[11]、肾癌^[12]等。此外，这些化合物似乎通过不同的细胞靶点和途径发挥抗癌作用。深入了解Icaritin及其衍生物的抗癌作用机制，为今后的抗癌药物研究提供指导至关重要。

抗肿瘤特性

凋亡活性

触发肿瘤细胞凋亡已经被作为一种治疗癌症的有效方法，淫羊藿可诱导肿瘤细胞凋亡，淫羊藿70%乙醇提取物可激活结肠癌细胞线粒体依赖性凋亡通路^[13]。这为进一步研究从该草药分离的生物活性成分诱导凋亡的活性提供了依据。通常，Icaritin及其他衍生物的凋亡作用与细胞凋亡的内在途径激活有关。Icaritin的治疗可导致多种癌细胞（肝癌^{[14, 15]}、AML^[16]、淋巴瘤^{[17, 18]}、子宫内膜癌^[19]、CML^[20]、）中Bax/Bcl2比值的增加、细胞色素c的释放、多聚(ADP-核糖)聚合酶的裂解和半胱天冬酶的活化，这些可被各种信号通路调控^[14]，如表1所示。

表1. Icaritin的凋亡活性

另一方面，外源性途径由肿瘤坏死因子受体超家族的特定受体激活，如Fas、DR4（TRAIL-R1）和DR5（TRAIL-R2）。其特定配体的结合将导致死亡诱导信号复合物的产生，并激活半胱天冬酶-8和半胱天蛋白酶-10，然后激活效应半胱天冬酶。在一些研究中，内在和外在途径似乎都参与了淫羊藿苷及其衍生物诱导细胞凋亡。例如，用Icaritin治疗人肝细胞癌不仅触发了线粒体/半胱天冬酶凋亡途径，而且还通过Fas介导的半胱天蛋白酶依赖性途径诱导了细胞凋亡^[15]，如Fas和切割的半胱氨酸蛋白酶-8水平升高所证明。因此，淫羊藿苷及其衍生物似乎可以通过多种细胞信号机制有效诱导各种类型的癌细胞凋亡（图1）。

图1. Icaritin通过抑制JAK/STAT3 signaling、MAPK/ERK signaling、EGFR signaling等多种机制发挥凋亡作用。

细胞周期调控

细胞周期由G0、G1、S和G2M阶段组成。细胞周期蛋白依赖激酶(CDK)是推动细胞通过细胞周期的蛋白质翻译信号，细胞的生长依赖于它们翻译这些信号的能力，以有效的复制和分裂。当细胞周期进程和分裂的正常调控被破坏时，就会发生不受控制的增殖，从而导致癌症的发生。Icaritin通过阻滞细胞周期抑制癌细胞生长。Icaritin通过G1细胞周期阻滞抑制人前列腺癌细胞的生长，其机制是诱导p27^Kip1、p16^Ink4a和pRb，以及下调磷酸化pRb、cyclin D1和CDK4的表达^[21]。在其他研究中，Icaritin导致结外NK/ T细胞淋巴瘤细胞周期阻滞在G2/M期^[18]。同样，用Icaritin治疗乳腺癌细胞可导致细胞周期阻滞在G2/M期，同时下调G2/M期调控蛋白cyclin B、cdc2和cdc25c的表达^[22]。细胞周期阻滞与持续的细胞外信号调节激酶(ERK)激活相关，这与Tong等人^[20]的发现一致。除此之外，研究表明Icaritin可诱导S期细胞周期阻滞，与肺癌^[10]和慢性髓系白血病细胞^[23]中S调控蛋白(包括Cyclin A、Cyclin B和CDK2)表达水平下调相关。如图2所示，Icaritin的细胞周期调控在不同的研究中似乎有所不同，这可能是由于癌细胞系的细胞类型物种差异所致。

图2. Icaritin对细胞周期的调节作用

研究表明Icaritin及其他衍生物能在不同阶段调控细胞周期，对癌细胞具有抗增殖作用，主要归因于细胞周期调节蛋白的下调，如表2所示。

表2. Icaritin对细胞周期的调控

血管生成抑制

血管生成对癌症的发展至关重要，因为血管在肿瘤生长的每个阶段都提供营养和转移通道^[24]。因此，血管生成的中断可以抑制肿瘤的侵袭和转移。体外和体内实验研究了淫羊藿抑制血管生成的潜力，结果见表3。

表3. Icaritin的抗血管生成作用

淫羊藿提取物在两个实验模型中均有抗血管生成作用，可能与抑制ERK信号通路有关^[25]。以人脐静脉内皮细胞为血管生成细胞模型，对淫羊藿活性成分Icaritin对血管生成的影响进行了初步研究。研究发现Icaritin能抑制细胞的增殖、迁移和管状细胞的形成^[26]。在鸡胚绒毛膜尿囊试验中，在Icaritin治疗后，以剂量依赖的方式出现了新形成血管的显著减少以及血管面积和长度的减少^[27]。Icaritin在肾细胞癌异种移植瘤模型中也显示出抗血管生成活性。CD31是一种特异表达于内皮细胞表面的泛内皮标志物；在Icaritin治疗的小鼠肿瘤中，CD31阳性区域显著减少^[12]。抗血管生成作用通过下调血管内皮生长因子(VEGF)来调节，VEGF是一种至关重要的生长因子，是血管生成的基本调节因子(图3)。体外和体内研究的结果显示，Icaritin治疗组的VEGF水平均下降^[12]。根据先前研究，VEGF水平的降低可能是由于缺氧诱导因子1-alpha转录活性的降低，而缺氧诱导因子1-alpha是VEGF表达的主要调节因子。综上所述，抑制VEGF可能是淫羊藿苷及其衍生物抗血管生成作用的靶点。

图3. Icaritin的抗血管生成作用

侵袭和转移抑制

癌症的恶性程度主要是由于癌细胞侵袭邻近组织的能力。这一侵袭过程允许肿瘤细胞进入血流和淋巴系统，并到达继发性肿瘤可能形成的其他器官。肿瘤转移的发展是导致癌症患者治疗失败和死亡的原因。转移的关键步骤是细胞附着、局部蛋白水解和细胞迁移^[28]。淫羊藿苷及其衍生物的抗转移活性也进行了研究。Icaritin作用于胶质母细胞瘤，通过PTEN/Akt/HIF-1α通路下调细胞外基质金属蛋白酶，可抑制胶质母细胞瘤细胞的粘附、迁移和侵袭^[29]。Icaritin通过抑制在骨肉瘤细胞的侵袭和转移中发挥关键作用的基质金属蛋白酶MMP-2和MMP-9的表达，从而抑制骨肉瘤细胞的增殖和迁移。如表4和图4所示。

表4. Icaritin的抗肿瘤转移作用

图4. Icaritin的抗肿瘤转移作用

抑制激素依赖型肿瘤

乳腺癌和前列腺癌是最常见的侵袭性激素依赖性癌症，分别在女性和男性。虽然这两种类型的癌症根据其发生的器官有不同的生理特征，但它们有激素依赖的共同病理特征。这些疾病的开始和发展是通过特定的类固醇激素受体(包括雌激素受体、孕激素受体和雄激素受体)对激素作用的调节^[30]。Icaritin通过破坏雌激素受体α (ERα)蛋白的稳定来抑制雌二醇刺激的ERα阳性乳腺癌细胞的生长。Icaritin作为芳香烃(Ahr)激动剂激活芳香烃(Ahr)介导的通路，导致Ahr介导的蛋白体途径和ERα蛋白的降解，最终降低了最大的雌激素反应性。在无胸腺裸鼠模型中，Icaritin还能抑制雌二醇刺激的乳腺癌异种移植瘤生长，并导致雌激素受体α蛋白水平大幅降低^[31]。

雄激素对前列腺癌细胞的生存和生长起着至关重要的作用，雄激素剥夺疗法已被用作前列腺癌的主要治疗方法。这包括减少性腺雄激素合成以及破坏雄激素受体(AR)信号轴。Icaritin在去势抵抗前列腺癌(CRPC)细胞上进行了试验，发现其作用与雌激素应答性乳腺癌相似，通过与Ahr结合促进AR和AR COOH-末端截断剪接变体(ARvs)的降解。从而抑制AR和Arvs调控的KLK3、UBE2C等基因的转录，诱导CRPC细胞凋亡^[32]。

抑制肿瘤干细胞

癌症干细胞(Cancer stem cells, CSCs)，也被称为癌症/肿瘤起始细胞，被定义为一小群能够自我更新并分化为广泛的子代细胞的癌细胞，这些子代细胞构成肿瘤，并在异种移植后改造原始肿瘤。虽然传统的癌症治疗包括放疗和化疗破坏了大部分的癌细胞，但由于固有的耐药机制，它们往往不能根除关键的CSCs。因此CSCs形成新的肿瘤，导致癌症复发^[33]。

一项研究已经评估了Icaritin对CSCs的抑制作用，该研究报告称，与标准的化学预防药物三苯氧胺相比，Icaritin对乳腺癌干细胞/祖细胞生长的抑制作用更有效^[22]。Icaritin抑制肝细胞癌起始细胞(HCICs)的恶性生长已被证实^[34]。Icaritin负向调控HCIC的自我更新，抑制了形成球形团簇的肝细胞二次传代。此外，球形团簇肝细胞也失去了启动肿瘤的能力。在体内，NOD/SCID小鼠原发性和继发性异种移植物的生长也受到抑制。这些观察到的效应的潜在机制被认为是IL-6受体/Jak2/Stat3信号通路的衰减^[34]。

这些发现表明Icaritin具有根除CSCs的潜力，这似乎表明，值得对Icaritin及其其他衍生物进行进一步的研究，以评估它们对其他类型的CSCs的有效性。

抑制耐药肿瘤细胞

肿瘤治疗的另一个巨大挑战是在治疗过程中出现的耐药性，这导致了药物限制性毒性和化疗失败。癌细胞的耐药性可通过生物机制发展，如药物摄取减少、细胞通路改变和药物外排增加。最常见的机制是过表达ATP-结合盒(ABC)转运体，如P-糖蛋白(P-gp)，使化疗药物从细胞中挤出。研究揭示了Icaritin及其衍生物对肿瘤细胞耐药的逆转作用。

一项使用多重耐药(MDR)人肝细胞癌/阿霉素(ADR)细胞系的研究显示，由于MDR1基因表达降低、P-gp水平降低和ADR细胞内积聚增加，Icaritin能够以剂量依赖的方式逆转ADR的细胞毒性^[35]。Icaritin被证明可以克服人胶质母细胞瘤细胞对由肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)引起的凋亡的抵抗。研究表明，Icaritin治疗可抑制NF-κB信号，进而抑制细胞PLACE-抑制蛋白(c-FLIP)的表达，该蛋白是凋亡信号的抑制剂。因此，TRAIL诱导的胶质母细胞瘤细胞凋亡可致敏^[36]。

总的来说，Icaritin及其衍生物能够逆转癌细胞的耐药，主要是通过抑制P-gp的活性，促进药物在癌细胞内的积累。

免疫调节

人们越来越关注肿瘤免疫学在癌症治疗中的应用。骨髓源性抑制细胞(MDSCs)是骨髓细胞系的一部分，它们是由骨髓细胞祖细胞和骨髓细胞前体细胞组成的异质性细胞群。在健康个体中，MDSCs迅速分化为成熟的粒细胞、巨噬细胞或树突状细胞(DCs)。然而，在病理条件下，如癌症，MDSCs的分化和随后的细胞群扩张被阻断^[37]。由于MDSCs具有免疫抑制功能，其积累被认为是保护肿瘤细胞免受免疫介导的杀伤的关键，免疫介导的杀伤促进了肿瘤的生长和转移，特别是在实体癌中。因此，靶向MDSCs可能是癌症治疗的另一种方法^[38]。

在一项研究中，在体外Icaritin导致MDSCs比例降低，并诱导细胞分化为巨噬细胞和DCs。在携带肿瘤的小鼠体内实验中，用Icaritin治疗可以延缓肿瘤的进展，并降低MDSCs的比例。通过检测精氨酸酶、一氧化氮和ROS水平，发现它们参与了MDSC介导的T细胞抑制，结果显示一氧化氮和ROS的产生显著降低，CD8+ T细胞功能能力恢复。此外，抑制MDSCs分化的促炎介质S100A8和S100A9表达下调。STAT和AKT的激活也受到抑制^[39]。

综上所述，Icaritin的免疫调节作用表明，它们不仅具有杀灭肿瘤细胞的作用，而且还参与了抗肿瘤免疫，促进肿瘤消退。

总结

总的来说，现有的研究提供了支持的科学依据，证实了使用含有淫羊藿的草药进行抗癌治疗。Icaritin及其他衍生物在治疗实体和非实体肿瘤等多种癌症方面具有巨大的潜力。它们通过各种各样的机制发挥作用，如图5所示。目前的工作表明，这些化合物诱人的前景是，这些物质能够克服当前抗癌治疗的局限性，包括有效杀死癌症干细胞的能力，并帮助克服激素依赖性癌症中的激素治疗耐药性。它们的抗癌活性不仅包括细胞毒性，还包括更多新的机制，如免疫治疗，这也是一个令人着迷的方面，但鉴于它们的作用机制的全部细节仍然不为人知，需要进一步研究。目前的研究表明，Icaritin的安全性佳，极少的副作用，它可以安全使用。

综上所述，Icaritin及其衍生物在开发新型抗癌药物方面具有巨大的研究潜力。

图5. Icaritin的抗肿瘤完整机制

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