肺癌的发病率趋于年轻化，腺癌是主要的组织学类型。即使是同一肿瘤类型的患者，在不同年龄段的临床特征、肿瘤微环境和基因组特征也可能存在显著差异。免疫检查点抑制剂（ICIs）已被证明可以改善肺腺癌（LUAD）患者的临床预后。然而，老年患者和年轻患者之间ICI疗效的差异尚不清楚。我们的研究旨在探讨年龄与LUAD免疫治疗之间的关系。

近日，青岛大学附属医院胸外科与先声诊断合作，于2022年7月在 Journal of Cancer Research and Clinical Oncology（IF= 4.553） 发表研究[1]，首次分析了年轻组（年龄≤50）和老年组（年龄＞50）两组LUAD患者基因组特征和免疫相关生物标记物的差异，发现老年组具有更好的免疫治疗效果。本研究探讨了年龄与临床特征、基因组特征、免疫相关生物标记物和免疫治疗之间的关系，为LUAD患者的研究设计和治疗提供参考。

主要研究结果

1. 研究入组患者的基线特征  

1313例患者的基线特征如表1所示，所有患者分为两组：年轻组（诊断时年龄≤ 50岁）和老年组（诊断时年龄＞50岁），年龄阈值的选择参考另一项研究[2]，其中20.79%（n=273）为年轻组（年龄范围16至50岁，平均年龄44岁），其余79.21%（n=1040）为老年组（年龄范围51至81岁，平均年龄62岁）。表1列出了这些患者的基线特征。比较两组患者的临床特征，结果显示年轻组女性患者较多（72.89%，p<0.005）。老年组相对有更多的家族史（28.08% VS 16.85%，p<0.001）、吸烟史（22.40% VS 13.92%，p<0.005）和饮酒史（13.75% VS 6.23%，p<0.001）。

表1. 患者基线特征  

为了进一步探讨LUAD的年龄依赖性临床因素，将患者分为最年轻的一组(≤45岁），年龄最大的群体（>70岁），从45岁到70岁每隔5岁细分亚组。不同人群的性别、临床分期、吸烟史、饮酒史和家族史分布如图1所示。绝大多数患者处于I期，且61-65岁年龄组有311名患者，是所有分组中最多的。不同年龄阶段的饮酒史（p=0.0031）、家族史（p=0.0056）显著相关，但吸烟史（p=0.0607）无显著差异。  

图1. 不同年龄组肺腺癌患者的临床特征

2. 年轻组和老年组LUAD患者的基因组特征

通过NGS对311例LUAD患者进行了基因检测，突变图谱如图2所示。老年组的基因突变数量显著高于年轻组（p=0.0003），EGFR、KRAS和ERBB2是突变频率最高的，在老年组的突变频率分别为63.14%、13.14%和4.01%，在年轻组的突变频率分别为49.38%、6.17%和18.52%。我们比较了两组之间驱动基因的差异，发现年轻组发生更多ERBB2突变（p<0.01），而老年组发生更多EGFR突变（p<0.05）。51-60岁的LUAD患者EGFR突变比例最高，ERBB2突变显示出随年龄增加而减少的趋势（图3）。

图2. 年轻组和老年组的突变图谱

图3. 不同组中基因突变的数量和9个靶向基因的突变情况

3. TCGA中年轻和老年LUAD患者的免疫微环境差异

为探讨两组免疫微环境的差异，从TCGA中筛选出508例LUAD患者，其中年轻组115例（19.76%），老年组467例（80.24%）。发现老年组的许多免疫相关特征显著更高（图4），包括immune signature（p=0.0065）， T-cell inflammation gene expression profile（GEP）（p=0.0048），immunosuppression （p=0.0065）等。

为了确定这些免疫相关特征中的年龄依赖性趋势，对年龄段进行了更加细分（≤45岁和>70岁以及每隔5岁进行分组）（图4）。有趣的是，许多免疫相关信号随着年龄的增长而增加，并在55-60岁年龄组中达到最高水平，CYT（p=0.0048），expanded immune signature（p=0.0024），GEP score（p=0.0015），immune signature（p=0.0006）等 。

图4. 不同年龄LUAD患者免疫相关特征的比较

4. MSKCC Cohort中LUAD患者年龄与免疫治疗疗效的关系

我们在MSKCC队列中筛选了270名接受至少一剂免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的LUAD患者，其中24（9%）名患者在年轻组，246（91%）名患者在老年组。老年组的TMB（中位数TMB=7.87）高于年轻组（中位数TMB=3.87）（p=0.0001）。生存分析发现，老年组的总生存期（OS）明显长于年轻组（p=0.0338，HR 1.65，95%CI 1.03-2.64）。 此外，我们对OS进行了多变量分析，结果表明年龄对OS有显著影响， 老年组的OS优于年轻组（p=0.0163）（图5）。

图5. MSKCC队列中接受免疫治疗患者的年龄与总生存率（OS）和TMB的相关性以及多变量分析

结论

我们的研究首次分析了按50岁年龄为阈值划分的两组LUAD患者基因组特征和免疫相关生物标记物的差异，发现老年组具有更好的免疫治疗效果。本研究探讨了年龄与临床特征、基因组特征、免疫相关生物标记物和免疫治疗之间的关系，为LUAD患者的研究设计和治疗提供参考。 END 

参考文献：

[1] Li P, Che S, Qi Y, et al. Age-dependent genomic characteristics and their impact on immunotherapy in lung adenocarcinoma [published online ahead of print, 2022 Jul 15]. J Cancer Res Clin Oncol. 2022;10.1007/s00432-022-04195-8. doi:10.1007/s00432-022-04195-8

[2] Sacher AG, Dahlberg SE, Heng J, Mach S, Jänne PA, Oxnard GR. Association Between Younger Age and Targetable Genomic Alterations and Prognosis in Non-Small-Cell Lung Cancer. JAMA Oncol. 2016;2(3):313-320. doi:10.1001/jamaoncol.2015.4482

撰写丨 Yingxue

编辑、排版丨SX

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