导语

  间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 重排是非小细胞肺癌(NSCLC)的致病突变之一，大约5%的NSCLC患者发生ALK重排。本研究报道了一名被诊断患有晚期肺腺癌并伴有STRN-ALK融合的患者。同时，该患者一线使用艾乐替尼表现出了原发性耐药情况。  

一、基因简述

  间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 重排是非小细胞肺癌(NSCLC)的致病突变之一。ALK抑制剂的快速进展显着延长了ALK基因敏感突变患者的无进展生存期。然而，罕见的 ALK 重排患者对酪氨酸激酶抑制剂的反应仍然未知。在这里，我们报道了一例罕见的纹状体 (STRN)-ALK 阳性 NSCLC 病例，显示出对一线治疗艾乐替尼的原发性耐药以及克唑替尼在艾乐替尼耐药环境中的有限临床活性。 

据报道，大约5%的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者会有间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 重排。纹状体(STRN)-ALK融合是一种极为罕见的 ALK重排，于2013年首次被描述。近年来，ALK抑制剂的开发彻底改变了NSCLC的治疗结果，显著提高了ALK阳性患者患者的总生存期（OS）和无进展生存期(PFS) 。

二、患者情况

  由于病例稀少，携带STRN-ALK融合的患者对ALK抑制剂的反应仍不清楚。本研究报道了一名被诊断患有晚期肺腺癌并伴有STRN-ALK融合的患者。同时，该患者一线使用艾乐替尼表现出了原发性耐药情况。 

图1 治疗过程中患者的胸部计算机断层扫描 (CT) 扫描图像。(a) 初步诊断期间的计算机断层扫描。(b) 开始使用艾乐替尼后一个半月。(c)克唑替尼开始使用后一个月。(d) 克唑替尼 4 个月后，CT 扫描显示淋巴结肿大（星号）和肺部肿块增大（箭头）    

一名 65 岁男性，有 50 年吸烟史，因慢性咳嗽于 2020 年 9 月入院。胸部计算机断层扫描 (CT) 显示左肺上叶有肿块，肺内有结节。右肺下叶，双侧肺门和纵隔淋巴结肿大（图 1(a)）。正电子发射断层扫描计算机断层扫描显示双侧锁骨上淋巴结肿大和 L5 椎骨骨转移。患者随后接受 CT 引导下的左肺活检，病理检查显示 Napsin A 和转录终止因子1 (TTF-1) 呈腺癌阳性（图 2(a)-(c))（T2aN3M1b，IV A 期）。ALK (D5F3) 的免疫组织化学 (IHC) 染色为阴性（图 2(d)）。活检标本的二代测序 (NGS) 确定了一种罕见的(STRN)-ALK融合。从 2020 年 9 月开始，阿来替尼的处方剂量为 600 mg，每天两次。一个半月后，患者出现疾病进展，肺部肿块增大（图 1(b)）。治疗改用克唑替尼（250 mg，每天两次），并在一个月的随访后获得部分缓解（图 1(c)）。我们的患者在接受克唑替尼治疗时情况稳定，直到 2021 年 3 月 CT 扫描显示疾病进展显着，淋巴结肿大和肺肿块增大（图 1(d)）。克唑替尼治疗进展后开始使用培美曲塞和卡铂方案进行化疗。 

图2 组织学发现。(a) 苏木精和伊红染色的活检标本 (H&E, 200×)。(b) napsin A (200×) 免疫组织化学染色阳性。(c) TTF-1 (200×) 免疫组织化学染色阳性。(d) ALK (D5F3) 免疫组化染色阴性 (200×) 

图3 新一代测序证实STRN-ALK融合 

STRN-ALK 融合已在多种癌症中得到报道，包括甲状腺癌、结直肠癌和肾癌，并且与远处和淋巴结转移等侵袭性特征有关。我们在此介绍的案例具有与先前研究中描述的相同的断点。

此前有报道称，艾乐替尼可显着延长未经治疗的 ALK 阳性 NSCLC 患者的 PFS，并且艾乐替尼可抑制几种克唑替尼耐药的 ALK 重排。它现在是晚期 ALK 阳性 NSCLC 的既定一线治疗方法。在文献综述中，仅报道了两例选择艾乐替尼作为 STRN-ALK 重排的一线治疗的病例。其中一名患者起初对艾乐替尼有反应，但三个月后出现进展。相比之下，另一个案例则取得超过19个月的出色反应。我们的研究是关于STRN-ALK重排中艾乐替尼原发性耐药的第一份报告。艾乐替尼耐药机制主要集中在获得性耐药，包括G1202R和I1171T/N/S等ALK突变、组织学转化、间充质上皮转化激活、HER2基因扩增、旁路通路激活等。然而，对艾乐替尼的原发性耐药机制却鲜有报道。 

患者起初对二线治疗克唑替尼反应良好。一种可能的解释是，艾乐替尼对 ALK 表现出高选择性和强结合亲和力，而克唑替尼对 ALK 表现出相对较低的亲和力，并靶向多种酪氨酸激酶位点，如 MET 和 ROS1。MET 旁路信号传导与临床环境中的艾乐替尼耐药相关，但可被克唑替尼抑制。 

总而言之，本研究首次报道了 STRN-ALK 重排的NSCLC患者对艾乐替尼表现出的原发性耐药的案例，此外，克唑替尼在艾乐替尼耐药环境中的临床疗效有限。这突出了 STRN-ALK 融合对 ALK 抑制剂反应的异质性，并且对于帮助指导治疗策略以及在个性化癌症治疗的过程中有着很高的借鉴价值。此外，我们的研究表明，TP53 和 PIK3CA 的共存可能与内在的艾乐替尼耐药有关。由于STRN-ALK重排的致病作用尚不完全清楚，有必要进行进一步的研究。 

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