撰文丨nagashi 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 

自1979年被发现以来，p53基因一直是肿瘤学研究的焦点之一。在Pubmed数据库中用p53为关键词搜索，可以找到超过十万篇文献。

在Nature杂志2017年的一项统计中，p53基因以绝对优势位列过去几十年最热门研究基因榜第一名。 在多种肿瘤中，p53是一个拥有广泛而强大功能的抑癌基因，被誉为“基因组守护者”。p53会响应细胞中的各种应激源（例如DNA损伤）而被激活。p53的激活会促进DNA修复，或促进异常的细胞受控死亡，从而阻止癌症的发生和发展。因此，p53基因突变在许多癌症中非常常见，超过一半的癌症患者携带了p53基因突变。p53基因的突变是癌症发生、发展、治疗耐药性和预后不良的重要驱动力。 然而，长期以来，一个备受争议的问题是，p53对基因组的守护作用对于预防癌症是否重要？

虽然p53基因突变很可能导致癌症，但癌症的隐患具体发生于p53基因突变之前还是之后，仍未可知。p53与癌症之间，成了一个“先有鸡还是先有蛋”的问题。 2022年8月17日，纪念斯隆凯特琳癌症研究所的研究人员在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为：Ordered and deterministic cancer genome evolution after p53 loss 的研究论文。 该研究表明，当细胞缺失p53后，并不是单纯地引起基因混乱，而是促进一种可预测的、有序而确定的癌症基因组进化。这种出人意料的发现提供了一种新的方式来思考治疗癌症的可能性。

长期以来，科学家们一直在努力全面了解p53在癌症中的作用，尤其是它对基因组的影响，部分原因是目前很少有好的实验室模型能够在肿瘤发展的最早 （良性） 阶段，即细胞获得明显癌变特性之前研究p53的功能。 

该论文的第一作者 Timour Baslan 博士表示， 绝大多数癌症基因组研究都是基于对人类肿瘤的分析，而很少在肿瘤发生前后就对其进行研究，这意味着我们不可能在肿瘤早期阶段了解p53缺失是如何导致癌症的。 为了认知这些早期癌变现象，研究团队创造了一种特殊的胰腺癌小鼠模型，在这种模型中，p53突变状态可以被检测到，而与肿瘤的发展无关，因此可以测量早期癌细胞从良性转变为恶性状态时的基因变化。

在小胰腺癌小鼠模型中，散发性p53失活后的早期癌细胞的谱系追踪 

该模型的关键特征是一组荧光标记，可以记录特定的遗传事件，并可以用显微镜检测。其中一个标签是红色的，记录了KRAS基因突变的存在，已知KRAS基因与促进人类和小鼠的胰腺癌有关。另一个标签是绿色的，记录着p53的丢失。KRAS突变但p53正常的细胞发出红色和绿色荧光，而p53缺失的细胞只发出红色荧光。 这种视觉效果让科学家们能够在小鼠体内识别出失去p53功能但仍远未成为完全癌症的特定细胞群。通过收集这些特定的细胞，然后对它们进行单细胞DNA测序，就能够识别出p53缺失后立即发生和持续发生的基因变化。

单细胞DNA测序分析显示p53缺失后立即发生和持续发生的基因变化 

令人惊讶的是，研究观察到的变化似乎总是以一种一致的模式发生：首先，细胞缺失了染色体的特定区域；然后，在大量染色体缺失之后，基因组发生加倍；最后，随着基因组加倍，细胞继续获得进一步的缺失，但也独特地获得了特定基因的额外拷贝——称为增益和扩增。

p53缺失后引发的基因变化总是以一种一致的模式发生 

这意味着，p53基因突变常常被认为导致基因组混乱而致癌，但这项最新研究结果表明，p53缺失本身不足以导致癌症，相反，缺乏p53的细胞必须以有序的方式获得额外的基因变化，最终才会失控并发展为癌症。

癌症基因组进化的不同和有序的阶段伴随着良性到恶性的转换 

更重要的是，这些新的发现增进了人类对肿瘤基因组进化“规律”的理解，或将推动新的癌症治疗方法的出现。 目前，许多抗癌药物以肿瘤中的基因扩增为靶点，由于这些基因扩增是在肿瘤发生之后期获得的，因此一种抗癌药物往往只能作用于少数几种甚至只有一种肿瘤类型。这意味着针对这些基因扩增的药物可能只杀死某些癌细胞，而不伤害其他癌细胞。

全基因组、靶向捕获和单细胞测序证实了人类疾病的进化原理 

因此，如果能针对癌症发展早期的基因缺失开发相应的药物，也许就能获得一种广谱性的抗肿瘤药物，为广大癌症患者带来新的希望。

Scott Lowe教授 

参考资料 ： https://www.nature.com/articles/s41586-022-05082-5 https://www.mskcc.org/news/scientists-solve-30-year-old-mystery-about-p53-protein-dubbed-guardian-genome