对症治疗是过去治疗慢性病的一种常见方法。例如，糖尿病的治疗是通过控制葡萄糖的增加和用胰岛素缓解多种由糖尿病引起的并发症。然而，如何预防糖尿病在科学界和医学界仍然是一个谜，发现这种疾病的起源以进行早期干预已成为全球研究热点。

在一项新的研究中，中国浙江大学医学院附属妇产科医院的黄荷凤（Huang Hefeng）教授课题组和中国科学院分子细胞科学卓越创新中心徐国良（Xu Guoliang）教授课题组发现了糖尿病代际传播的新机制。他们的研究表明，在卵母细胞发育过程中存在一个对环境敏感的窗口，它赋予下一代葡萄糖耐受不良的易感性。相关研究结果发表在2022年5月26日的Nature期刊上，论文标题为“Maternal inheritance of glucose intolerance via oocyte TET3 insufficiency”。

作为一位知名的妇产科医生，黄教授对母亲对其后代的潜在影响很感兴趣。为此，她带领她的课题组对不良的母体环境因素引起的成年后代的疾病进行了研究。他们发现暴露于高葡萄糖/雄激素可以通过改变子宫内胚胎/胎儿的DNA甲基化图谱或影响精子/卵子的表观遗传学修饰而引发慢性疾病的代际或跨代遗传。黄教授已从临床调查和动物模型中得出结论，糖尿病和高血压等慢性疾病可能是由发育引起的，因此率先报告了“通过配子进行表观遗传”的假说。然而，这一假说仍未得到验证。

为了证实这一假说，黄教授课题组开始关注以下问题：孕前的母体环境因素是否影响后代的健康？母体高血糖是否会通过卵母细胞增加慢性疾病的风险？

为了解决这些问题，这些作者建立了一种雌性高血糖小鼠模型。为了排除高血糖对胚胎和胎儿发育的持续影响，他们巧妙地取出受影响的卵母细胞进行体外受精，并将胚胎移植到健康的寄养小鼠身上以产生后代。代谢测量显示它们的后代表现出葡萄糖耐量受损，表明受不良高血糖环境影响的卵母细胞增加了对慢性疾病的易感性。因此，这一发现支持了黄教授的假说。

面对这一重大发现，这些作者开始想知道增加后代糖尿病易感性的“罪魁祸首”是什么。经过一系列复杂的实验，他们找到了关键——TET甲基胞嘧啶双加氧酶3（TET methylcytosine dioxygenase 3, TET3)，并提出了TET3不足（TET3 insufficiency）对后代慢性疾病的调控途径。

这项新的研究证实，高血糖雌性小鼠的高葡萄糖环境导致卵母细胞中的TET3蛋白剂量不足，从而导致TET3在合子中重编程能力差，最终出现“脱甲基化不足（insufficient demethylation）”，或者说“高甲基化（hypermethylation）”。

TET3如何增加后代对糖尿病的易感性？葡萄糖激酶（GCK）是调节胰岛素分泌的最重要蛋白之一。在受精卵的复制和分裂过程中，包括GCK在内的与胰岛素分泌有关的相关基因的高甲基化，引发了TET3的潜力未被充分挖掘。这种TET3不足会持续到后代的成年期。高甲基化和GCK等基因的低表达导致胰岛素分泌不足，降低血糖的能力下降，并随着年龄的增长，增加易患糖尿病的几率。

在卵母细胞特异性Tet3条件基因敲除母鼠中，Line 15区域和Gck启动子的甲基化水平增加，葡萄糖耐量受损，图片来自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04756-4。

这项研究在临床上的糖尿病孕妇中也得到了证实。在杭州和上海的几家医院接收的临床糖尿病患者的未成熟卵母细胞和废弃的囊胚也分别表现出TET3表达减少和GCK启动子区域的高甲基化。这进一步表明了这项研究的临床意义。

黄教授说，“这些研究结果为从源头上预防和控制慢性疾病提供了革命性的新见解，这将有助于减少出生缺陷和改善我们人口的健康。鉴于糖尿病和高血压多为家族遗传，应特别注意由生殖环境引起的跨代遗传。在关心我们自己健康的同时，我们也应该保护我们的下一代。” 

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