The role of immunotherapy in advanced renal cell carcinoma

Mondlane ER, Abreu-Mendes P, Martins D, Cruz R, Mendes F. The role of immunotherapy in advanced renal cell carcinoma: Review. Int Braz J Urol. 2021 Nov-Dec;47(6):1228-1242. doi: 10.1590/S1677-5538.IBJU.2020.0681. PMID: 33650838; PMCID: PMC8486460.

免疫治疗在晚期肾细胞癌中的作用

癌症在世界范围内变得越来越普遍，成为第二大死亡原因，也是 21 世纪所有国家增加预期寿命的重要障碍 ( 1 )。这些统计数字背后的原因很复杂，但它们与老龄化、人口增长和危险因素患病率增加有关 ( 1 )。肾癌在全球发病率最高的癌症中排名第 14 位（ 1-3 ）。肾细胞癌 (RCC) 占所有肾癌的 80-85%，是最常见的泌尿生殖系统恶性肿瘤，也是第三大诊断出的恶性肿瘤 ( 2 )。它通常发生在六七十岁，最常见于男性 ( 4 )。发病率在全球范围内各不相同，北美和欧洲等发达国家的发病率最高，亚洲和非洲的发病率最低 ( 3 )。

由于 RCC 的高发病率和死亡率水平，找到最合适的治疗策略以及分析危险因素的影响非常重要。已知年龄（超过 85 岁）、性别（男性）、吸烟习惯、使用镇痛剂、肥胖、缺乏体力活动、接触工业或环境因素以及合并症，如高血压、尿路结石、糖尿病、肝脏和慢性肾脏疾病与RCC发生相关的因素（5）。目前，大多数 RCC 病例是通过计算机断层扫描或腹部超声检查在无症状受试者中诊断出来的 ( 2 )。RCC根据其组织学特征分为多个亚型。最常见的亚型是透明细胞肾细胞癌 (ccRCC) ( 2 , 6 )，约占所有 RCC 病例的 80%。其他主要亚型包括乳头状 (12%)、嫌色细胞瘤 (4%)、嗜酸细胞瘤 (4%) 和集合管 (<1%)。家族性 RCC 常见于遗传综合征，例如 Von Hippel-Lindau (VHL) 综合征和 Birt-Hogg-Dubé 综合征 ( 4 , 6 )。

RCC的治疗可以通过两种途径进行，即：肾切除局部治疗或其他消融策略（小肿块和老年患者），或全身治疗；根据疾病分期。在大多数局部肾癌病例中，部分或全部肾切除术可用于根除该疾病 ( 2 )。然而，术后前 5 年的复发率可达 20-40%，晚期复发率为 5-10% ( 4 )。如果在随访期间初始手术治疗后复发和进展，或在出现晚期肾细胞癌 (aRCC) 的情况下，最好的治疗是全身治疗。根据预先确定的评分（3)，最佳的全身治疗因人而异。免疫疗法代表了癌症治疗中相对较新的治疗方法。随着过去十年的一些进步，这种特殊的治疗形式已经被认为在不同的癌症类型（黑色素瘤、肺癌、头颈癌、尿道癌和肾细胞癌）中极为重要（7）。免疫疗法包括使用和增强免疫系统本身，以检测和消除癌细胞，产生持久的反应和有效的消退，以及预防转移 ( 6 , 8 , 9 )。免疫治疗策略包括使用免疫系统调节剂、单克隆抗体 (MAb)、疫苗以及最近的免疫检查点抑制剂 ( 7 , 9, 10 )。本研究旨在对使用免疫系统作为治疗 aRCC 的治疗策略及其对患者生存和生活质量的影响进行系统评价。

材料与方法

本综述中使用的文献可在索引搜索引擎“Pubmed/Medline”上找到。根据医学主题词（Mesh），选择的关键词是“免疫疗法”、“晚期肾细胞癌”、“免疫检查点抑制剂”、“单克隆抗体”。创建纳入和排除标准是为了保证信息的相关性和有效性。因此，纳入标准是发表日期等于或小于 5 年的科学文章和临床试验（人类），可提供免费全文。作者排除了标题、摘要和内容与本研究无关的论文。所使用的研究策略在图1，并且引用了所有提供理论支持的资料（图1）。

图1 PRISMA 研究选择过程流程图。

注释

细胞因子

细胞因子是第一个用于临床实践的免疫治疗策略，1986 年干扰素-α (IFN-α) 获得批准。注射的细胞因子直接刺激免疫细胞的生长和活性，免疫治疗中使用的细胞因子有 3 种类型：干扰素、白细胞介素 (IL) 和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF) (  11  )。

干扰素-α

IFN 的作用机制是基于 T 细胞和自然杀伤 (NK) 细胞的激活和细胞周期抑制 (  2  )。IFN-α 被归类为 I 型 IFN，它包含 20 多个不同变体的家族，由 9 号染色体上的一个簇编码。对于所有 IFN-α 亚型作用，与特定膜受体复合物 (IFN-AR) 的连接） 有必要的。这种结合会导致细胞内信号级联的激活，从而增加信号转导和转录激活因子（STAT1、STAT2 和 STAT3）的表达和激活 (  12  )。STAT1 与 IFN-α 编程的细胞死亡最相关。IFN-AR 不仅在恶性细胞中表达，而且在非肿瘤细胞中也有表达，它使发展的风险更高（ 12 ) 不良事件 (AE)。一项 III 期研究得出结论，只有少数患者对 IFN-α 单药治疗有完全反应，并且 AE 相关使得难以评估长期使用 (  13  )。关于在 aRCC 中使用 IFN-α 的最新研究结果见 表格1 . AE = 不良事件；aRCC = 晚期肾细胞癌；ATE = 阿特珠单抗；BEV = 贝伐单抗；EVE = 依维莫司；IFN-α = 干扰素α；IL-2 - 白细胞介素-2；ITT = 治疗意向；NIV = 纳武单抗；ORR = 客观率响应；OS = 总生存期；PAZ = 帕唑帕尼贝；PD-L1 = 程序性死亡配体 1；PFS = 无进展生存期；PPE = 掌跖红肿；SUN = 舒尼替尼 *仅 1-2 级 AE 百分比；ɸ研究中分析的一组癌症的总 AE 百分比，其中包括 aRCC。

白细胞介素-2

IL-2 经美国食品和药物管理局 (FDA) 批准用于转移性肾癌和转移性黑色素瘤 (  3  ,  11  )，通过刺激 T 细胞、肿瘤特异性细胞毒性 T 淋巴细胞 (CTL)、NK 细胞和可能的瘤内淋巴细胞（ 2 ）。这些免疫效应通过将 IL-2 与其受体 (IL-2R) 结合而发生。IL-2R 具有亚基 α、β 和 γ，并且可以是二聚体 (IL-2Rβ + IL-2Rγ) 或三聚体 (IL-2Rα + IL-2Rβ + IL-2Rγ)。IL-2Rα (CD25)、IL-2Rβ (CD122) 和 IL-2Rγ (CD132) 亚基的结合产生对 IL-2 具有高亲和力的三聚体 IL-2Rαβγ。在这种关联中，CD25 的主要功能是增加对 IL-2 的亲和力，而 CD122 和 CD132（主要在 NK、单核细胞、巨噬细胞和 CD4+ 和 CD8+ 细胞中表达）介导信号转导。CD25对于免疫抑制、调节T细胞的增殖极为重要。然而，在它不存在的情况下，通过 IL-2Rβγ 的作用，可以刺激 NK 和 CD8+ 细胞增殖并杀死对 IL-2 有反应的细胞 (  14  ,  15 ）。因此，具有优势的 IL-2 制剂是那些允许 IL-2 与 CD122 和 CD132 结合，但不利于 IL-2 与 CD25 结合的制剂 (  14  ,  15  )。尽管与 IFN-α 相比毒性较低，但完整和持久的结果需要施用高剂量的 IL-2 (HD IL-2) (  3  )。一项比较 HD IL-2 和 IL-2 结果的随机研究显示，HD IL-2 组的客观缓解率 (ORR)（21% 对 13%）、响应持久性和总生存期 (OS) 更高。HD IL-2 联合贝伐单抗在 II 期研究中进行了测试，结果显示在 表格1 (  13  )。

疫苗

在抗癌治疗中实施疫苗的主要目标是激活针对癌细胞的免疫反应，克服肿瘤产生的耐受性。然而，并非所有类型的癌症都对这种疗法敏感。疫苗用于进展缓慢的含有特定组织蛋白的免疫原性癌症 (  16  )。人们认为，靶抗原的选择是开发抗癌疫苗最重要的决定，因为除了非定向疫苗（如肿瘤裂解物疫苗）之外，绝大多数疫苗都是为了产生 T 细胞而设计的。针对共享肿瘤抗原（在癌细胞和健康组织中表达的那些）的反应（ 17 ）。有不同类型的疫苗：DNA、mRNA、肽和蛋白质、树突细胞 (DC) 和肿瘤细胞疫苗 (  18  )。在过去十年中，在癌症疫苗开发方面取得了许多重大科学进展 (  19  )。

树突状细胞疫苗

大多数正在开发的疫苗主要是为了促进抗原呈递细胞 (APC) 呈递肿瘤相关抗原，通过激活 t 细胞产生持久的免疫力。DC被认为是最有效的APC，因此，这些细胞有效呈递肿瘤抗原被认为是开发癌症疫苗的重要因素。 图 2 ) (  19  )。第一种癌症疫苗是 sipuleucel-T，一种 DC 疫苗，由于具有延长生存期的能力，于 2010 年被 FDA 批准用于治疗前列腺癌 (  11  ,  19  ,  20  )。

图 2 免疫治疗在晚期肾细胞癌中的作用及其作用机制。 APC——抗原呈递细胞；CD28 - 分化簇；CTLA-4 - 细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4；DC - 树突状细胞；IL - 白细胞介素；IFN-α - 干扰素α；IFNAR1 - 干扰素-α/β 受体 1；IFNAR2 - 干扰素-α/β 受体 2；JAK1 - Janus 激酶 1；MHC I - 主要组织相容性复合物 I；MHC II - 主要组织相容性复合物 II；PD-1 - 程序性细胞死亡-1；PD-L1 - 程序性细胞死亡 - 配体 1；STAT1 - 信号转导和转录激活因子 1；TCR- T细胞受体。 在正常情况下，免疫系统可以识别和破坏具有肿瘤性改变的细胞。这种机制是对抗癌细胞的主要防御机制，CD8+ T 细胞主要参与这一过程。T 细胞需要 APC 产生的肿瘤抗原呈递，以刺激幼稚 T 细胞增殖和分化为效应细胞。在识别肿瘤细胞表面的组织相容性复合物（MHC）的主要抗原复合物 I 类后，T 细胞通过不同的机制对抗癌细胞，针对抗原的特定 T 细胞亚群分化为记忆细胞长期抗肿瘤保护。DC 还有助于激活 T 辅助细胞 (CD4+)，这也是激活 CD8+ T 细胞所必需的 (  19  )。 DC疫苗开发的已知策略之一涉及使用患者自身的细胞。这些细胞首先使用 Toll 样受体 (TLR) 和激动剂细胞因子进行离体成熟过程，然后加载患者的特定抗原或特定肿瘤蛋白。在此过程之后，将细胞与佐剂一起皮内注射到患者体内（ 11、19 ）。

AGS-003

AGS-003 是一种免疫治疗性 DC 疫苗，在 II 期试验中与舒尼替尼联合用于治疗 aRCC。 表格1 ) 和 III 期（已停止）研究。它由自体树突状血细胞组成，由肿瘤来源的 RNA 电穿孔和宿主免疫细胞中的 CD40 配体产生 (  13  ,  21  ,  22  )。在 aRCC 中，肿瘤产生的局部和全身效应导致 CD40+ 细胞的产生。然而，DC 功能障碍会阻碍抗原的呈递，从而阻碍预期的反应。AGS-003 的施用有助于通过呈现装载有 RNA 的成熟 DC 来产生更有效和更有效的反应来规避肿瘤引起的影响 (  13  )。

肽疫苗

基于肽的疫苗使用在肿瘤细胞中特异性表达的蛋白质片段 (  18  )。肽疫苗是化学合成的，可由 20-30 个氨基酸组成，靶向抗原的特定表位 (  18  ,  23  )。尽管肽没有带负电荷的骨架，如 DNA 和 mRNA，但使用运载工具对于保持稳定性、确保方向和减少不良影响是必不可少的 (  18  )。

IMA901

IMA901 疫苗由 9 种不同的人类淋巴细胞抗原 (HLA) I 类结合肿瘤相关肽和一种 HLA II 类结合肿瘤相关肽组成 (  24  )。由于 IMA901 有 10 种不同的肽与肿瘤相连，因此它可以促进具有不同抗原特异性的多个 T 细胞的扩增。诱导针对肿瘤相关抗原的 CD4+ 和 CD8+ T 细胞反应引起广泛的免疫反应，尽管对与癌细胞功能相关的靶标具有特异性。与正常细胞相比，IMA901 中所含肽的靶向基因的选择考虑到它们在肾肿瘤细胞中的过表达 (  24  )。与在 II 期研究中使用舒尼替尼和索拉非尼的研究相比，IMA901 显示出有利的中位 OS（ 25 ），以及 III 期研究结果（印记）在 表格1 .

单克隆抗体

MAb 是实验室制造的结构 (  9  ,  26  )，可用作替代抗体。它们可以增强、恢复或模仿免疫系统的作用。MAb 由两条重链和两条轻链多肽链形成，通过二硫键键合，形成“y”结构。该结构包括负责识别特定抗原的可变区 (FAB) 和负责将抗体与参与免疫反应的细胞结合的恒定区 (FC)。根据抗原，抗体可能产生抗体依赖性细胞毒性或补体系统细胞毒性。这些反应可以产生细胞内信号的抑制和膜受体阻断 (  27  )。 最近，MAb专门针对癌细胞和免疫系统细胞之间的检查点，如细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）、程序性细胞死亡蛋白及其结合（PD-1/PD-L1）和过继性T细胞嵌合抗原受体 T 细胞受体 (CAR-T) 细胞的治疗已在不同类型的癌症中显示出显着的临床益处 (  28  )。

检查点抑制剂

众所周知，癌细胞几乎没有对身体“外来”的抗原，因为它们来源于自己的细胞。尽管癌细胞具有免疫原性，但免疫反应可被肿瘤中包含的因素抑制 (  10  )。 在 APC 的帮助下，适应性免疫反应开始通过 T 细胞受体识别抗原。这对应于第一个信号，但要诱导细胞死亡、细胞因子分泌和记忆 T 细胞形成，需要第二个信号 (  10  ,  29  ,  30  )。这些事件，特别是反应的幅度和质量由第二个信号调节，第二个信号由称为检查点的抑制性和/或兴奋性因素给出（负责抑制免疫反应的恶化，这可能导致自身免疫反应) (  20  ,  29  ,  31  )。然而，在恶性疾病的情况下，这些检查点表达的失调（ 29 )，抑制因子的表达增加，这些抑制因子对免疫系统对癌症的作用产生负面影响。 基于检查点调节的免疫疗法已成为一种有前途的癌症治疗策略，对各种抗原表现出显着的反应 (  29  ,  32  )，并证明在治疗黑色素瘤、肺癌、膀胱癌、肾细胞癌等方面的有效性 (  33  ) . 最具启发性的癌症治疗检查点研究包括 CTLA-4 和 PD-1/PD-L1 图 2 (  3、20、34、35  ) 。

CTLA-4

CTLA-4 是第一个在临床上被鉴定和测试的 T 细胞抑制性调节剂 (  30  )，它抑制 T 细胞在其激活的初级阶段的反应。为了激活这些细胞，CD28 与配体 B7-1 (CD80) 和 B7-2 (CD26) 的结合产生了第二个信号。CD80 是一种具有相对高亲和力的二聚体，而 CD26 是一种对 CD28 具有较低亲和力的单体。CTLA-4 可以以比 CD28 更高的亲和力与两种配体相互作用。与这些配体的相互作用可抑制 T 细胞反应，但其确切机制尚不完全清楚 (  36  )。然而，T 细胞表面上的 CD28 被 CTLA-4 替代发生较晚，从而使其增殖和功能失活 (  6  ,  37 ）。Ipilimumab 是第一个在癌症治疗中研究和使用的抗 CTLA-4。在 aRCC 中，对 ipilimumab 和 nivolumab 的组合进行了测试，I 期和 III 期研究的结果显示在 表格1 . Tremelimumab 也是一种 CTLA-4 抑制剂，尽管不太重要，因为数据表明其优势并不优于标准化疗 (  31  )。

PD-1/PD-L1

PD-1 是一种在 T 细胞表面表达的分子，它与 APC 中的配体 (PD-L1) 结合。两种分子之间的这种相互作用调节诱导并维持外周通路（ 31、38 ）。在初始 T 细胞活化后，PD-1/PD-L1 之间的相互作用导致其增殖和细胞因子产生受到抑制。 图 2 ）。细胞质 PD-1 呈递在信号传输开始时涉及的氨基酸序列；酪氨酸是这些氨基酸之一。当免疫受体酪氨酸碱基抑制基序 (ITIM) 酪氨酸被苯丙氨酸取代时，PD-1 产生的抑制作用仍然存在。当基于免疫受体酪氨酸的开关基序 (ITSM) 酪氨酸被苯丙氨酸取代时，抑制作用丧失。因此，ITSM 区域的酪氨酸通过募集 SHP1 和 SHP2 引起 PD-1 的抑制作用。B 细胞中的 SHP2 阻止 Ca 离子的移动和 IgB、SyK、PLCγ2、ERK1 和 ERK2 的磷酸化。在 T 细胞活动期间，PD-1 在 T 细胞受体 (TCR) 附近积累，SHP2 被募集到 PD-1 的胞质结构域，在那里它促进负责 TCR 信号传导的分子的去磷酸化。 38  ). PD-1/PD-L1 通路还阻断 ZAP70 的磷酸化和白细胞特异性酪氨酸激酶的功能，从而抑制 TCR 信号传导 (  38  )。Atezolizumab、avelumab、pembrolizumab 和 nivolumab（2015 年 FDA 批准用于治疗 aRCC 的第一个单克隆抗体）是在 aRCC 中测试的 PD-1/PD-L1 抑制剂 (  13  ,  21  )，并展示了其临床试验结果在 表格1 .

讨论

过去几年对于 aRCC 可用的全身治疗非常重要：批准的药物数量增加，最重要的是，药物疗效更好 (  39  )。 在使用目前获得许可的疗法之前，肾癌的治疗以化疗为基础，ORR 较低，约为 5% (  40  )。化疗失败后，研究人员开始开发涉及使用免疫系统的全身治疗 (  8  )。细胞因子免疫疗法，例如：IL-2 和 IFN-α，被确立为标准护理，单独或联合使用 (  4  ,  13  )。IFN-α 加贝伐单抗的组合获得了 FDA 的批准，但由于血管内皮生长因子 (VEGF) 靶向治疗作为一线治疗的优势，它不再作为单一药物使用 (  13  )。IFN-α 和 IL-2 可能与高水平的毒性有关（ 41 ) 但是，Curti 等人。证明 AE 的发展与改善的反应和肿瘤控制显着相关 (  42  )。 尽管索拉非尼和 IFN-α (  43  ) 的组合以及贝伐单抗和 IL-2 加 IFN-α (  44  ) 的组合没有提供更好的结果，但最后一种联合索拉非尼改善了结果 (  55  )。这证明了使用细胞因子和其他疗法可以带来潜在的好处。 尽管癌症疫苗改善了结果，并显示出很高的安全性（非常重要，因为大多数批准的疗法都有严重的 AE，如皮肤、胃肠道和血管事件）（ 22 ），尽管有免疫学证据，但它们未能在 III 期研究中证明疗效。活动。临床前数据表明，癌症疫苗在肿瘤体积较小或不存在的情况下效果最大，这表明作为单一疗法的成功概率将在预防性治疗中增加，从而降低疾病的发生率 (  17  ,  33 ）。人们认为，疫苗的离体制备可能会改变它们的功能和活力，除了低效的递送之外，因为施用的疫苗可能无法精确地达到它们的目标 (  11  ,  18  ,  19  )。另一个建议的原因可能与抗原选择和肿瘤微环境的免疫抑制性质有关，因为新抗原特异性 T 细胞不受最佳微环境的影响。因此，疫苗与其他疗法（尤其是针对微环境的疗法）的组合可能是提高其有效性的一种选择（ 17 ）。阿明等人。表明，当 AGS-003 被添加到舒尼替尼（有利风险的一线治疗）中时，在低风险和中等风险的 aRCC 患者中，预期生存率增加了一倍，并且这种组合也呈现出良好的安全性 (  22  )。奇怪的是，Rini 等人。得出结论，与舒尼替尼单药治疗相比，舒尼替尼联合 IMA901 并未改善相关结果（ 24 ）。结果之间的差异可能与疫苗的作用机制有关，因为 AGS-003 由增强的 APC 组成，有助于刺激 T 细胞，而 IMA901 由在肿瘤细胞中表达的小片段肽组成。当没有增强 APC 来帮助呈递这些抗原时，IMA901 的作用就变得无效。因此，IMA901 的优势可能在预防复发方面得到明显体现。 近年来，已经开发出更多特异性免疫药物的研究，这彻底改变了 RCC 的肿瘤学原理。FDA 已批准六种靶向 PD-1/PD-L1 通路的抗体：靶向 PD-L1 的 atezolizumab、durvalumab 和 avelumab，以及靶向 PD-1 的 cemiplimab、nivolumab 和 pembrolizumab (  8  )。 Checkmate 025 研究显示平均 OS 显着改善，并显示出良好的安全性 (  45  )，这导致 2015 年 FDA 和 2016 年欧洲药品管理局 (EMA) 批准了 nivolumab 用于患有以下疾病的患者用抗血管生成剂治疗的 aRCC (  46 ）。斯图卡林等人。进行了一项研究，探讨了二线治疗中纳武利尤单抗与卡博替尼相比的真实疗效，得出的结论是两种疗法的疗效相似。这导致了这样一种情况，即作为二线治疗的选择更多地取决于实际因素，例如：安全性、可用性、价格和患者选择（这可能取决于药物的静脉给药、纳武利尤单抗，口服卡博替尼）（ 47 ）。 Kimura 等人进行的一项回顾性研究。得出的结论是，纳武利尤单抗或阿西替尼作为二线治疗的优先级可能没有差异，但是，他们建议，与阿昔替尼相比，纳武利尤单抗应该是合并症的 aRCC 患者的选择 (  48  )。 Checkmate016 和 Checkmate214 研究表明，与 nivolumab 单药治疗和舒尼替尼相比，nivolumab 和 ipilimumab 的组合具有可控的安全性、持久的反应和更高的疗效 (  49  -  51  )。这种联合治疗推荐给具有透明细胞病理学和国际转移性 RCC 数据库联盟 (IMCD) 低/中风险的 aRCC 患者；具有肉瘤成分的清晰和非清晰细胞病理的患者 (  52  )。 使用派姆单抗加阿昔替尼和派姆单抗加乐伐替尼联合进行的研究显示出改善的结果和可控的安全性概况( 53-55  ) 。与一线舒尼替尼相比，pembrolizumab 加阿西替尼的组合在初治患者中可诱导更长的 OS ( 52 , 56 )。结果推荐这种组合作为目前的一线疗法，用于具有 IMCD 有利、低/中等风险的透明细胞病理学患者以及具有肉瘤样成分的透明和非透明细胞病理学患者 ( 52 )。 Javelin Renal 101 研究表明，avelumab 联合阿昔替尼作为一线治疗具有抗肿瘤活性和可控的安全性，而 Vaishampayan 等人进行的研究。也显示了使用 avelumab 作为一线治疗的更大结果 (  57  ,  58  )。随后，Javelin Renal 101 证实了 avelumab 加阿昔替尼联合治疗与舒尼替尼单药治疗相比，在 PFS 方面的疗效和安全性，而 OS 数据仍不成熟——这也是该联合治疗未被考虑的主要原因最后的指南（ 59、60 ）。 IMmotion 151 的联合用药（avelumab 加阿西替尼）优于舒尼替尼，显示出良好的安全性，但数据再次不成熟，无法得出 OS 获益的结论 (  61  ,  62  )。 一些关于使用免疫检查点抑制剂 (ICI) 的研究在 PD-L1+ 人群中显示出更好的结果，然而，这并不能使 PD-L1 的表达成为预测抗 PD-1/PD 反应的有效生物标志物-L1 通路。因此，研究表明，PD-L1 的表达可能与不良预后和更好的治疗反应有关。其中一种理论试图解释这种情况，认为 PD-L1 是一种动态标志物，可以由局部炎症诱导的细胞因子调节，因此 PD-L1 在肿瘤内的表达会随着时间和微环境条件而变化（ 59 ）。其他生物标志物，例如总胆固醇 (TC) 水平和钠依赖性葡萄糖转运蛋白 2 (SGLT-2) 的表达，已在非免疫疗法中进行了研究 (  63  ,  64  )。未来的研究可能集中在这些生物标志物在免疫治疗中的验证上。 AE 概况也是对选择要使用的治疗有很大影响的条件，它也对患者的生活质量产生影响。结果表明，来自同一家族的药物之间的 AE 曲线相似，并且在组合中，观察到两个类别的 AE。尽管研究表明，与靶向治疗和常规化疗相比，ICI 的 AE 发生率较低，但 ICI 的毒性谱通常与免疫系统 (irAE) 相关 (  38  ,  46  )。几项研究表明，这些疗法与自身免疫事件的发生之间存在关联（ 54、55、57、65 ）。IrAE 可能包括内分泌、皮肤病、胃肠道、肝脏和其他炎症事件。关于 PD-1/PD-L1 抑制剂，皮肤毒性是报道最多的，腹泻和结肠炎可能是 CTLA-4 抑制剂治疗中临床上最相关的 irAE，这也导致了死亡 (  38  )。 Vaishampayan 等人。据报道，最常见的 irAE 是甲状腺疾病 (16.1%) 和免疫相关皮疹 (14.4%) (  57  )。德乔治等人。总结，在一项专注于分析 nivolumab 的安全性和有效性的研究中，在所有 AE 病例中，50% 被认为是 irAE（腹泻、高血糖、肺炎、乏力、高血压、皮肤毒性、震颤、眼睑下垂、肝毒性和甲状腺功能减退） ) (  65  )。使用 pembrolizumab 的研究表明结肠炎、甲状腺炎、甲状腺功能减退、肾上腺功能不全和甲状腺功能亢进是报告最多的 irAE (  54  ,  55  )。 有趣的是，在某些情况下，AE 的发生与更好的结果相关。尽管这种关联的原因尚不清楚，但提出了一些假设。据信，ICI 可通过其与新抗原和正常组织抗原的交叉反应而导致免疫系统失衡。另一种理论认为，对 AE 患者的疗效增加可能与免疫疗法和与 ICI 反应相关的基因多态性之间的相互作用有关。由于 PD-1/PD-L1 抑制剂与体液免疫的调节有关并影响 B 细胞的产生，因此抗体产生的改变也可能导致 AE (  46  )。

结论

近年来对于 aRCC 的治疗至关重要。最近的一类药物 ICI 显示出优势，具有更大的 OS，也提供了可接受的生活质量。这类药物已经是预先确定的一线疗法，与之前使用的酪氨酸激酶抑制剂或两种不同的 ICI 药物联合使用。联合治疗的好处是随之而来的剂量减少，以及 irAE 的减少，以及在不同途径中起作用的能力，从而提高了治疗效果。虽然一些联合方案等待成熟的结果，但在试验中使用目前的一线疗法作为比较剂将是强制性的，这肯定会帮助我们为 aRCC 癌症患者发现新的治疗选择。当然，免疫疗法极大地改善了 aRCC 患者的治疗，但是，未来的研究除了有效性之外，还应该关注降低毒性的方法。

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