近日，山东大学第二医院胃肠外科丁印鲁/朱建团队在肿瘤学著名期刊Oncogene杂志（影响因子9.867分；中科院一区）发表研究：OTUB1 suppresses Hippo signaling via modulating YAP protein in gastric cancer。该研究揭示了OTUB1作为去泛素化酶可以选择性的抑制YAP蛋白的K48偶联的多泛素化过程并促进胃癌的进展。本研究由山东大学第二医院胃肠外科团队、新乡医学院庄婷教授团队协同完成。新乡医学院讲师闫诚、杨会洁，山东大学齐鲁医院苏鹏为本研究的第一作者。山大二院胃肠外科丁印鲁教授、朱建研究员、庄婷教授、主任医师董淑晓为该研究的通讯作者。

Hippo通路最初在果蝇中证实其对于组织生长和器官发育发挥关键作用。经典的Hippo通路中，MST1/2和LATS1/2通过激酶级联反应磷酸化调控YAP从而抑制YAP入核发挥转录激活的作用。但是在MST-LATS轴不活化的时候，YAP可以进入细胞核与TEAD发生相互作用促进组织的再生。Hippo通路作为一个自身抑制性通路其上游的磷酸激酶系统可以促进YAP蛋白的磷酸化和降解。但是有趣的是我们发现在诸多肿瘤中Hippo通路系统的“刹车”系统依然正常而Hippo/YAP轴依然表现为高度的活化，因此研究者猜测其他的蛋白翻译后修饰可能在这个过程中发挥了重要的作用。

人类的泛素化和去泛素化系统对于蛋白的翻译后调控发挥着微妙的平衡作用。人类已知的去泛素化酶大约有100种左右，我们使用去泛素化酶库对调控Hippo通路的去泛素化酶进行了筛选发现OTUB1沉默可以显著抑制Hippo通路靶基因的表达。在TCGA数据库分析中，OTUB1的表达在胃癌样本中显著上调并且和胃癌差的预后相关。转录组学分析显示OTUB1的沉默可以显著抑制Hippo信号通路的活性。沉默OTUB1可以在体内和体外试验中抑制胃癌细胞的增殖、侵袭、迁移以及克隆形成。而OTUB1的过表达可以促进胃癌细胞的增殖和侵袭。

在进一步的分子机制的探讨中发现，OTUB1的沉默可以显著抑制YAP的蛋白水平以及Hippo靶基因的表达。而OTUB1的沉默同时抑制了YAP蛋白的半衰期以及YAP的去泛素化过程。通过进一步的分子生物学实验发现，OTUB1可以和YAP蛋白发生相互作用，促进YAP蛋白在包括K48的多个位点发挥去泛素化的作用进而稳定YAP蛋白的活性。本研究进一步揭示了Hippo通路的信号调控非磷酸化方式也扮演重要的作用。其中去泛素化酶OTUB1可以作为潜在的靶点抑制Hippo通路的活性，进而为Hippo通路驱动性胃癌提供了新的治疗策略和思路。

丁印鲁教授课题组主要利用肿瘤学常见模型开展消化道肿瘤分子机制以及肿瘤生物学基础临床的相关研究。课题组常年招聘优秀的研究助理人员、研究生、博士后、专职科研人员等岗位，欢迎有志于在实体肿瘤的分子生物学领域开展研究的青年才俊投送简历。

朱建教授课题组主要利用肿瘤学常见模型开展Hippo通路实体肿瘤以及翻译后修饰的相关研究。课题组常年招聘优秀的研究助理人员、研究生、博士生、博士后、专职科研人员等岗位，欢迎有志于在实体肿瘤的分子生物学领域开展研究的青年才俊投送简历。

简历投递（申请者可将个人简历发送到）：

dingyinlu @126.com，

zhujian1204@163.com邮箱。

原文链接：

https://doi.org/10.138/s41388-022-02507-3

百度浏览   来源 : 山大二院   

版权声明：本网站所有注明来源“医微客”的文字、图片和音视频资料，版权均属于医微客所有，非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，授权转载时须注明来源：”医微客”。本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，转载仅作观点分享，版权归原作者所有。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。 本站拥有对此声明的最终解释权。