From Omics to Multi-Omics Approaches for In-Depth Analysis of the Molecular Mechanisms of Prostate Cancer

Nevedomskaya E, Haendler B. From Omics to Multi-Omics Approaches for In-Depth Analysis of the Molecular Mechanisms of Prostate Cancer. Int J Mol Sci. 2022 Jun 3;23(11):6281. doi: 10.3390/ijms23116281. PMID: 35682963; PMCID: PMC9181488.

从组学到多组学方法深入分析前列腺癌的分子机制

   癌症发生在不同细胞水平的改变后，包括遗传和表观遗传修饰、转录和翻译失调以及代谢变异。现在可以使用高通量组学技术来识别和量化这些变化所涉及的过程，并有助于从患者肿瘤、液体活检和肿瘤模型中生成大量稳定增长的数据。对这些数据的广泛调查和整合导致了对多种癌症类型的起源和发展的新生物学见解，并有助于解开这种复杂病理学背后的分子网络。对生物样品中分子类别的全面和定量分析被称为组学，近年来已经进行了针对不同前列腺癌阶段的大规模组学研究。前列腺肿瘤是第二大癌症类型，也是全世界男性癌症死亡的普遍原因。这是一种非常异质的疾病，因此评估肿瘤间和肿瘤内的差异对于准确了解疾病发展和可塑性以及开发个性化疗法至关重要。有充分的证据表明雄激素受体（一种类固醇激素激活的转录因子）在驱动疾病的早期和晚期阶段具有关键作用，这导致了针对该途径中不同靶点的药物的开发和批准。早期的基因组和转录组学研究使人们能够确定参与前列腺癌并受雄激素信号传导或其他肿瘤相关信号传导途径调节的基因。最近，它们得到了表观基因组、cistromic、蛋白质组学和代谢组学分析的补充，从而增加了我们对所涉及的复杂机制、不同水平的调节及其相互作用的了解。对这些组学方法的全面研究以及它们与多组学分析的整合，使人们对参与前列腺癌进展以及对治疗的反应和耐药性的分子途径有了更深入的了解。这带来了希望，即发现新的脆弱性，现有疗法将通过针对可能反应最好的患者群体而更加有益，

前列腺癌是全球男性第二大最常诊断的肿瘤和第六大癌症死亡原因。2020 年，估计全球报告了 1,414,300 例新病例和 375,300 例死亡 [ 1 ]。近年来，这些数字有所上升，部分原因是人口的整体增长和老龄化，但在一些国家，死亡人数有趋于稳定甚至倒退的趋势，这可能与扩大筛查和改进药物有关 [ 2 ] .前列腺癌可以在不同程度的侵袭性下被诊断出来 [ 3 ]，并且通常表现为独立于躯体的肿瘤病灶 [ 4 , 5 ]。三个主要发展阶段，即上皮内瘤变 (PIN)、激素敏感性前列腺癌 (HSPC) 和去势抵抗性前列腺癌 (CRPC)，已被定义，并提出了其他亚型，主要基于基因组和转录组学特征 [ 3 , 6 , 7、8 ]。_ 转移可以在 HSPC 和 CRPC 阶段观察到，它们通常在给定患者中与克隆相关，并且可能在转移部位之间发生扩散 [ 9 , 10 , 11 ,12 ]。越来越多地使用有效的 AR 靶向治疗导致新的 CRPC 亚型出现，包括两性分泌、雄激素受体 (AR) 低、双阴性和小细胞或神经内分泌表型 [ 13 ]。公认的前列腺癌风险因素是年龄、种族和环境因素 [ 14 ]。大约 5-15% 的病例归因于遗传因素和许多易感基因位点，并且通常在 DNA 修复基因中的突变与它们有关 。

AR 信号在早期和晚期前列腺癌中的驱动作用促进了针对该途径特定步骤的药物的开发和批准，包括集中抑制雄激素合成的促性腺激素释放激素 (GnRH) 类似物、细胞色素 P450 17A1 (CYP17A) 抑制剂阿比特龙醋酸盐，可局部抑制睾丸、前列腺和肾上腺中的雄激素合成，以及竞争性拮抗剂，包括抑制 AR 功能的恩杂鲁胺、阿帕鲁胺和darolutamide [ 15、16、17、18、19]。不幸的是，治疗耐药性经常出现，最终导致转移性 CRPC (mCRPC)，使用紫杉烷、聚 (ADP-核糖) 聚合酶 (PARP) 抑制剂和 α 粒子发射放射疗法进行治疗 [ 15 , 20 ]。这些治疗仅适用于一部分患者，并且仅在有限的时间内有效，因此需要额外的、更有效的延长生命的方法。

各种前列腺癌的临床前模型，包括细胞系、类器官、异种移植物和转基因小鼠模型，以及大量源自患者的异种移植物 (PDX) 模型，现在可用于评估前列腺癌的起源和治疗反应，但他们每个人都只能提供有限的答案[ 21 ]。此外，越来越多的数据来自早期或晚期患有前列腺癌并正在接受治疗的患者。现在可以使用多种基于组学的平台，包括基因组学、表观基因组学、cistromics、转录组学、蛋白质组学和代谢组学方法，以详细检查潜在过程并了解正在发生的各种变化。图1）。下面将总结每个学科中选定的重要发现，并将进一步讨论整合这些发现以生成更大图景的新的多组学程序。

图1 组学方法概述。

2. 基因组分析

功能基因组学旨在大规模生成和分析基因组数据。肿瘤的全基因组分析通常从原发性肿瘤或淋巴结、骨、肝或软组织的转移灶的活检开始。从液体活检中获得的血浆 DNA 或循环肿瘤细胞代表了另一个有价值的来源，它可以绕过患者体内变异性的问题，并允许人们在疾病进展和治疗过程中跟踪基因组变异 [ 22 ]。重要的是，根据一项研究 [ 23 ] ，在液体活检中观察到的体细胞修饰与匹配的肿瘤之间的一致性非常高，达到 90.9% 。

2.1早期和晚期前列腺癌的基因组测序和诱变景观

前列腺癌具有相对较低的突变率和高度可变的基因拷贝数改变 [ 3 ]。根据一份报告 [ 24 ]，原发性和转移性样本之间的平均突变率从每 Mb 1.36 上升到 2.93，并且与其他肿瘤相比相对较低 [ 8 , 25 , 26 ]。已经发表了几项检查前列腺癌患者疾病进展的比较研究。多个研究小组报告了 DNA 损伤修复和磷脂酰肌醇 3-激酶 (PI3K) 途径的频繁修改 [ 24 , 27 , 28]。丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 通路和斑点型 POZ 蛋白 ( SPOP ) 基因的突变也是常见事件 [ 24 , 27 ]。已进一步确定了在编码区或非编码区发生突变的假定驱动基因 [ 29 ]。重要的是，许多基因组改变随着肿瘤进展而变化，如下所述。

值得一提的是，考虑到前列腺癌的种族多样性[ 3、30、31、32、33 ] ，已发表的大多数研究都涉及大多数高加索裔患者，这限制了他们的解释。例如，最近的一篇文章指出了黑人男性PTEN突变和AR改变率的差异，以及亚洲男性叉头盒蛋白 A1 ( FOXA1 ) 突变和锌指同源盒蛋白 3 ( ZFHX3 ) 改变率的差异，与白人相比 [ 34 ]。

2.1.1原发性肿瘤的基因组测序

对一组 333 名患者的原发性肿瘤进行综合分子分析，根据SPOP、FOXA1和异柠檬酸脱氢酶 1 ( IDH1 )的各种ETS转录因子融合或突变的存在定义了七个分子亚组[ 8 ]。这七个亚组对所有原发性前列腺癌病例的 74% 进行了分类。在对 12 个根治性前列腺切除术样本进行全外显子组测序后，也观察到了高度异质性 [ 35 ]。原发性前列腺肿瘤中最常见的改变是ETS相关基因 ( ERG ) 或其他ETS编码区的融合具有雄激素依赖性启动子的家族成员，通常来自跨膜蛋白酶丝氨酸 2 ( TMPRSS2 ) 基因 [ 3 , 8 , 24 ]，导致表达水平提高 [ 36 ]。这种融合发生在前列腺癌发展的早期 [ 37 ] 并与诊断和更积极的临床结果相关联 [ 38 , 39 ]。SPOP和FOXA1突变也代表了频繁的早期事件 [ 40 , 41 ]。SPOP失活导致与前列腺癌相关的许多蛋白质稳定，例如 AR、ERG、含有三方基序的 24 (TRIM24) 和含有溴结构域的蛋白质 (BRD) BRD2、BRD3 和 BRD4。染色质域解旋酶 DNA 结合蛋白 1 ( CHD1 ) 和乳腺癌 1 ( BRCA1 ) 都参与 DNA 修复，并且在ETS融合阴性肿瘤的早期发展过程中经常发生改变 [ 29 ]。在临床上可能可行的原发性前列腺肿瘤中描述的改变包括 DNA 修复缺陷、表观遗传调控变化和细胞周期、PI3K、Wnt 和 Ras 信号通路的激活 [ 8 , 24 ]。

2.1.2. 转移性 HSPC (mHSPC) 的基因组测序

对来自 424 名 mHSPC 患者的原发性肿瘤和转移灶样本的检查显示，Notch、细胞周期和表观遗传修饰途径的富集在大体积疾病中最为突出 [ 42 ]。还公开了PTEN和TP53中的许多突变，以及 DNA 修复基因和 Wnt 途径中的修饰 [ 42 , 43 ]。对包含 1682 名 mHSPC 患者的 11 项研究的回顾表明，TP53、DNA 损伤修复和 Wnt 通路的变化频繁 [ 44 ]。在AR、Myc、TP53或细胞周期信号改变的情况下观察到不太有利的临床结果 [44 ]。显性阴性TP53突变与阴性结果相关，而SPOP突变与 mHSPC 患者的良好结果相关 [ 45 ]。

2.1.3。mCRPC的基因组测序

在超过一半的 mCRPC 患者中发现AR基因扩增和增强子劫持，这在对 AR 信号传导抑制剂的抗性中起重要作用 [ 24 , 26 , 35 ]。这会导致全长 AR 过表达，但也会导致包括 AR-V7 [ 46 , 47 ] 在内的几种剪接变体的过表达。在 10-30% 的 CRPC 患者中观察到 AR 突变的出现，主要是在配体结合域中，随后 AR 拮抗剂药物的抑制作用丧失 [ 48 , 49 ]。AR , TP53 , 视网膜母细胞瘤蛋白 ( RB1 ) 和PI3K的突变负担通常更大/ AKT，与匹配的激素初治样本相比，在 mCRPC 患者中观察到 [ 28 , 43 , 50 , 51 ]。一项针对 150 名 mCRPC 患者的研究将AR和TP53改变定义为与原发性癌症相比观察到的主要改变 [ 26 ]。mCRPC 中经常报告 DNA 损伤反应的改变，主要发生在ATM和ATR丝氨酸/苏氨酸激酶基因中，以及BRCA基因中 [ 27 , 52 , 53]。最近对来自 3129 名 mCRPC 患者的循环肿瘤 DNA 的调查表明，BRCA1和BRCA2突变的频率升高了 8.8%，在先前接受紫杉烷治疗的组中更为明显，此外，与来自组织的数据非常一致 [ 54 ]。DNA 修复途径中描述的频繁变化导致人们努力开发 PARP 抑制剂以利用这种肿瘤敏感性，现在有两种这样的化合物被批准用于具有特定改变的前列腺癌病例 [ 43 ]。此外，在CRPC 阶段经常观察到先驱因子FOXA1和组蛋白赖氨酸 N-甲基转移酶 2C ( KMT2C ) 基因的突变 [ 43]。对 429 名 mCRPC 患者的全面调查强调RB1丢失是与不良结果最密切相关的事件 [ 51 ]。最近的一项全基因组研究专门研究了 mCRPC 的五个 PDX 模型中位于 5' 非翻译基因区域的体细胞突变 [ 55 ]。许多公开的突变位于代表 DNA 和 RNA 结合基序的调节元件中，并且与基因表达和 RNA 翻译的变化有关 [ 55 ]。

由于强效 AR 抑制剂的广泛使用，导致神经内分泌分化导致 AR 非依赖性生长的诊断越来越频繁 [ 56 ]。遗传标志包括缺乏AR增强子增益、RB1缺失和N-Myc基因扩增[ 57 , 58 ]。另一种日益增长的晚期诊断是双阴性前列腺癌，既不表达 AR 也不表达神经内分泌标志物 [ 13 ]。有趣的是，没有基因改变将这种癌症类型与 AR 阳性癌和神经内分泌疾病区分开来。这种治疗诱导的晚期疾病阶段的发展可能是由转录调节事件驱动的。

2.2. 全基因组关联研究

全基因组关联研究已确定近 270 个具有与前列腺癌风险相关的单核苷酸多态性 (SNP) 的基因位点 [ 59 ]。另一份报告描述了 100 个单核苷酸多态性，这些单核苷酸多态性单独仅带来很小的额外风险，但总体而言，解释了三分之一的前列腺癌家族风险 [ 60 ]。许多相关的风险等位基因位于非编码顺式调控区域并影响基因转录 [ 59 , 61 , 62 ]。在许多情况下，这会导致调节复合物的形成和染色质三维 (3D) 结构的变化 [ 59 , 62 ]。进一步证明了 SNP 与治疗结果之间的联系 [60、63 ]。_ 例子包括在参与雄激素代谢的基因中检测到的种系多态性，这些多态性与对雄激素剥夺疗法的反应有关[ 64 ]。对源自 384 名局部前列腺癌患者的线粒体基因组进行测序，发现了许多与侵袭性相关的单核苷酸变异体 [ 65 ]。

3. 表观基因组

控制基因表达的表观遗传调控机制主要包括 DNA 甲基化和组蛋白翻译后修饰，并且正在全球范围内通过表观基因组研究进行评估。DNA 甲基化主要存在于 CpG 二核苷酸中并导致基因沉默。DNA 甲基化组的全基因组研究通常通过全基因组亚硫酸氢盐测序来实现 [ 66 ]。翻译后组蛋白修饰，如乙酰化或甲基化，可以增强或抑制基因表达，这取决于添加的单个标记和目标位置，以及它们的组合 [ 67 ]。组蛋白标记的全局映射基本上是通过基于抗体的染色质免疫沉淀 (ChIP) 富集和下一代 DNA 测序进行的 [ 68]。非编码 RNA，例如 microRNA (miRNA) 和长链非编码 RNA (lncRNA)，代表了参与基因转录控制的额外表观遗传、反式作用参与者。它们的水平通过新一代测序在总 RNA 或富集的小 RNA 级分中进行监测 [ 69 , 70 ]。

3.1。DNA甲基化

几项大型研究强调了改变的 DNA 甲基化谱在局部和转移性前列腺癌中的作用 [ 8 , 71 , 72 , 73 ]。在比较中危前列腺癌与良性组织时，发现了许多差异甲基化位点 [ 74 ]。不同研究人员已提出在精确位置分析 DNA 甲基化以进行风险分层和治疗反应预测 [ 75 , 76 , 77 , 78 ]。最近的一项研究详细检查了原发性前列腺肿瘤的 DNA 甲基化组，并确定了几种亚型，包括一种与预后不良相关的亚型 [ 79]。被 DNA 甲基化沉默的基因通常与 DNA 修复、细胞周期和细胞粘附、生长抑制和细胞凋亡有关 [ 73 ]。对 100 例转移性活检的大型调查显示，在肿瘤进展过程中，存在多个具有显着 DNA 甲基化和甲基化变化的位点，主要发生在热点和推定的调控区域 [ 80 ]。有趣的是， AR基因周围存在许多低甲基化区域[ 80 ]。发现治疗出现的小细胞神经内分泌癌具有独特的 DNA 甲基化特征 [ 80 ]。除了少数 CpG 位点外，放射治疗对前列腺癌细胞整体 DNA 甲基化的影响有限。81 ]。

3.2. 组蛋白修饰

组蛋白标记的变化，主要在 N 末端尾部，影响染色质压实和 DNA 可及性 [ 82 ]。早期免疫组织化学和组织微阵列研究表明，在低级别前列腺癌中检测到的组蛋白 H3 和 H4 乙酰化和二甲基化的组合模式是肿瘤复发的预测因子 [ 83 ]。由 AR、 FOXA1和同源框蛋白 HOXB13 结合的增强子上的H3K27乙酰化对于实现雄激素驱动的基因转录至关重要[ 72、84、85 ]。在原发性和转移性前列腺癌样本之间注意到组蛋白 H3K27 乙酰化模式的显着差异 [ 84 , 86]。此外，与正常组织相比，前列腺癌中的 H3K9 二甲基化和三甲基化以及 H3K4 单甲基化降低，但在耐药肿瘤中升高 [ 86 ]。组蛋白 H2A 的单泛素化受众多基因上的雄激素调节，导致几个同源框基因的表达调控和细胞生长的控制 [ 87 ]。

3.3. 非编码 RNA

已经报道了 miRNA 和 lncRNA 在调节基因表达中的竞争作用以及 miRNA 在抑制 AR 非依赖性前列腺癌和 NEPC 中的翻译中的额外作用 [ 88 ]。许多非编码 RNA 对AR基因转录也有直接影响，而其中一些的水平受 AR 控制 [ 89 , 90 , 91 ]。已经报道了治疗后非编码 RNA 丰度的变化以及对 AR 拮抗剂或紫杉烷类药物的耐药性的影响 [ 92 ]。例如，lncRNA HOTAIR 的表达被雄激素剥夺上调，从而导致 AR 稳定，这促进了前列腺癌的生长、侵袭和转移。93、94 ]。_ 非编码 RNA 可以作为有价值的生物标志物，甚至可以作为新的治疗靶点。一些肿瘤抑制性 miRNA 已被提议作为前列腺癌的治疗选择，因为它们参与细胞干性和上皮间质转化 (EMT) [ 95 , 96 ]。

4. 中流

转录因子结合的全基因组评估和解释称为 cistromics。上一段讨论了表观基因组变异，例如 DNA 甲基化和组蛋白翻译后修饰，它们也构成了 cistrome 的一部分。选择的技术通常是 ChIP，然后是微阵列分析或平行 DNA 测序 [ 68 ]。染色质可及性分析允许人们描绘调节蛋白识别的区域 [ 97 , 98 ]。进行染色质构象捕获分析以建立染色质的 3D 结构，并评估形成拓扑相关域 (TAD) 的 DNA 结合蛋白的长程相互作用，TADs 代表重要的转录调控机制。99、100 ]。_ 近年来，超高通量测序方法、单细胞研究和专用生物信息学管道的发展大大扩展了我们对染色质组织与基因组功能之间相互联系的理解。

通过 Hi-C 染色体构象捕获方法研究代表正常组织或前列腺肿瘤的细胞系，该方法确定基因组区域之间所有可能的成对相互作用，导致鉴定 300 至 1000 个 TAD，包括癌症的一组特征 [ 101 ] . 癌症特异性 TAD 具有独特的结构域边界，保留转录抑制因子 CTCF 的结合，并富含组蛋白 H3K4 三甲基化 [ 101 ]。随后以更高的分辨率进行的研究描述了超过一千个 TAD，它们在正常前列腺和肿瘤细胞之间具有改变的大小和表观遗传状态 [ 100 ]。肿瘤特有的 TAD 通常体积更小，转录活性更强 [ 100]。进一步研究了增强子-启动子环，并检测到了 AR、FOXA1、ETS 和粒头样 2 (GRHL2) 的结合基序 [ 100 ]。比较模拟前列腺癌进展的各个阶段的细胞系表明，基因组 3D 结构发生了适应，主要是染色质的开放，以及 TAD 的大小和边界的调整 [ 102 ]。

4.1。AR Cistrome

AR 通过与多个染色质区域结合来影响雄激素刺激后的基因表达。全基因组研究表明，它主要与远离转录起始位点的远端顺式调节元件接触[ 103、104、105 ]。已经在前列腺癌细胞系中详细研究了 AR 激活的增强子和导致下游基因激活的启动子之间的相互作用 [ 106 ]。雄激素依赖性 AR 与增强剂的相互作用始终被抗雄激素 darolutamide 的额外治疗逆转 [ 85 ]。这与 FOXA1 和 BRD4 结合的变化以及组蛋白 H3K27 乙酰化和 H3K4 单甲基化水平的变化平行[ 85]。此外，据报道，雄激素依赖性 AR 与 MED1 结合所定义的超级增强剂的连接，以及 darolutamide 对其的逆转[ 85 ]。进一步的研究表明，用 AR 拮抗剂 enzalutamide 治疗会改变 AR cistrome 并导致 zeste 同源物 2 (EZH2) 的增强子共同占据，导致细胞从上皮谱系转移 [ 107 ]。与敏感细胞相比，对恩杂鲁胺耐药的前列腺癌细胞在 AR 和 Myc 结合中表现出染色质重编程和修饰 [ 108 ]。由于合成致死性，在前列腺癌中选择性观察到CHD1缺失，并且与PTEN缺失相互排斥 [ 109]。这导致 AR cistrome 的重新分布，并在小鼠模型中驱动肿瘤形成，与致癌途径的上调有关 [ 110 ]。SPOP突变导致小鼠前列腺类器官中雄激素刺激的 AR 进入的区域发生变化 [ 111 ]。MED19 过度表达进一步改变了 AR 的占有率，因此有利于与 ELK1 合作的不依赖雄激素的生长 [ 112 ]。SMARCA4 与 AR 结合位点的相互作用导致参与细胞粘附和细胞外基质组织的基因的调节 [ 113 ]。前列腺癌细胞系的 ChIP-Seq 分析揭示了参与脂质合成的几个基因中的 AR 峰 [ 114 ]。

从正常前列腺到癌变状态的进展与 AR cistrome 重排有关，因此，导致广泛的基因程序从分化和生长抑制转向存活和增殖 [ 84 , 115 , 116 , 117 , 118 ]。此外，在 CRPC 组织中发现了许多以前未在前列腺癌细胞系中描述的 AR 结合区 [ 119 ]。对 100 个原发性前列腺癌样本中 AR 结合和 H3K27 乙酰化、H3K4 三甲基化和 H3K27 三甲基化的调查使研究人员能够定义三个主要亚组 [ 120]。健康组织、原发性前列腺肿瘤和 CRPC 之间的比较表明 AR cistrome 差异显着 [ 84 , 115 , 121 ]。另一方面，对一名 mCRPC 患者的四种转移灶进行的比较研究表明，基因组上的大多数 AR 相互作用位点是共享的，并且它们还具有强 FOXA1 占据和组蛋白 H3K27 乙酰化的特征[ 122 ]。在易感性 SNP 研究中发现了 AR 结合位点以及 ERG 和 FOXA1 位点的突变 [ 123 ]。

剪接变体 AR-V7 出现在相当大比例的晚期 CRPC 病例中，并且与对 AR 抑制剂的反应降低有关 [ 46 , 47 ]。它缺少配体结合域，但具有完整的 DNA 结合域和 N 端区域。它具有组成型活性并在 75% 的转移性肿瘤中检测到，但在原发性肿瘤中很少见 [ 46 ]。它与 AR 形成异二聚体，两个 cisstromes 重叠 [ 124 , 125 , 126 ]，但也存在 AR-V7 同源二聚体识别的其他特定区域 [ 125 , 127 , 128]。AR-V7 和其他剪接变体定位于细胞核中存在优先结合位点的开放染色质区域 [ 129 ]。AR-V7 的染色质识别很大程度上依赖于 HOXB13 [ 127 , 130 ]。在 22RV1 和 LNCaP95 细胞系中描述了不同的 AR-V7 cistromes，并证明了与 HOXB13 的共定位 [ 127 ]。比较来自三名 CRPC 患者的组织中的 AR-V7 基因组结合表明存在广泛的多样性，与受调控的独特基因组一致 [ 127 ]。此外，AR-V7 在基因调控部分的独特附着位点与锌指 X 染色体蛋白 (ZFX) 连接 [ 125 ]。

4.2. FOXA1 和 HOXB13 Cistromes

与正常邻近组织相比，在原发性前列腺肿瘤中观察到 FOXA1 和 HOXB13 cistromes 在精确位置的富集 [ 131 ]。FOXA1 对于 AR 重编程为癌性表型至关重要，其过表达与 HOXB13 一起导致永生化前列腺上皮细胞系中的 AR cistrome 向肿瘤样表型转变 [ 132 ]。FOXA1在 3-12% 的原发性和晚期前列腺癌中发生突变，其中一些突变改变了基因组相互作用并影响分化程序 [ 120 , 133 ]。在雄激素控制的增强剂中同时检测到 FOXA1 和 AR 结合 [ 85]。最近的一份出版物报道了 NEPC 中的 FOXA1 cistrome 向神经内分泌特异性调节元件转移 [ 134 ]。同源盒蛋白 HOXB13 可防止 AR 与同源反应元件结合，但也可能与 AR 形成异二聚体以刺激下游基因转录 [ 135 ]。HOXB13 的基因组结合与 AR-V7 重叠，但与全长 AR 不重叠 [ 127 ]。

4.3. ZFX 和性别决定区域 Y 高迁移率组框 2 (SOX2) Cistromes

ZFX 是 krueppel 家族的 DNA 结合因子。它在特定的基因组区域显示出与 AR-V7 和 BRD4 的强烈共占性，导致特征性下游靶标的激活 [ 125 ]。由 ZFX/AR-V7/BRD4 复合物激活的基因程序包括细胞周期、自噬和 Wnt 信号传导 [ 125 ]。转录因子 SOX2 通过其保守的高迁移率组框与 DNA 结合 [ 136 ]。SOX2和SOX9基因在晚期前列腺癌中过度表达，SOX9与早期治疗反应降低和生化复发有关 [ 137]。Cistrome 分析表明，前列腺癌细胞中 SOX2 结合的基因组位点与典型位点不同，导致致癌途径激活和代谢重编程 [ 138 ]。

4.4. ERG Cistrome

ETS 转录因子（包括 ERG）的关联位点位于 AR 结合元件附近，但重叠只是部分的 [ 103 , 139 ]。ERG扩展 AR 附着和转录活性，从而促进肿瘤进展[ 140、141、142 ]。ERG 磷酸化不会影响基因组接触，但会导致前列腺细胞失去抑制活性 [ 143 , 144 ]。

4.5. N-Myc Cistrome

N-Myc 与染色质的相互作用在 NEPC 中被重新编程，导致上皮谱系基因的沉默 [ 145 ]。有趣的是，N-Myc cistrome 与 FOXA1 和 HOXB13 结合的位置强烈重叠。在基因工程小鼠模型中报道了N-Myc 和RB1缺失之间的协同作用导致高度转移性前列腺肿瘤 [ 57 ]。

5. 转录组

细胞或组织的详细转录组谱现在主要由下一代测序技术生成。它们可以专注于 mRNA，但可能包括非编码 RNA，例如 miRNA、lncRNA 或环状RNA ( circRNA ) [ 146、147、148、149 ]。RNA 修饰，例如 N6-甲基腺苷甲基化，由于其对稳定性和剪接的影响，也正在大规模研究中 [ 150 ]。几年前，基于微阵列的早期研究显示了基因表达数据为疾病进展预测的传统临床参数提供附加价值的潜力 [ 151] 并推动了寻找疾病复发和治疗反应的基因转录特征。来自正常前列腺、原发性肿瘤和转移性淋巴结的基因表达数据的比较导致识别出 70 个转录物特征，预测生化复发和转移的风险升高 [ 152 ]。已经提出了以不同途径激活为中心的亚型分类，包括基于 37 个基因的前列腺癌分类系统，以及源自乳腺癌算法并基于 50 个基因的 PAM50 分类 [ 6 , 153 ]。最近，基于AR的表达，提出了区分五种 mCRPC 表型的 26 基因转录特征或神经内分泌基因 [ 154 ]。

5.1。失调的转录组——一般方面

已经使用单细胞测序确定了具有预先存在或治疗诱导的抗性的前列腺癌细胞系 LNCaP 和 VCaP 的基因特征[ 108 ]。他们强调了染色质的重新配置和转录因子结合的重新编程。对恩杂鲁胺有反应或无反应的前列腺癌细胞系可用转录组数据的综合调查揭示了两组中许多差异调节的基因，其中与细胞增殖和蛋白质降解相关的途径在敏感细胞系中受到选择性影响[ 155 ]。对恩杂鲁胺耐药的 VCaP 细胞的 RNA-seq 分析指出，CXXC 型锌指蛋白 5 及其下游靶基因上调，这在患者样本中也可见到。156 ]。对前列腺癌 PDX 模型的详细转录组学研究概述了多梳抑制复合物 2 (PRC2) 和 EZH2、G2-M 检查点和巨噬细胞极化在肿瘤进展中的重要作用 [ 157 ]。三种源自患者的前列腺癌类器官的转录组分析突出了与其匹配的原发性肿瘤组织的重要相似之处，但不在这三种模型中，基因集富集分析 (GSEA) 揭示了与细胞生长、代谢活性和雄激素相关的途径的富集。依赖基因调控[ 158 ]。

对来自 23 名局限性前列腺癌患者的 87 份样本的转录组分析表明，一名患者的肿瘤病灶之间的异质性与不同患者之间的异质性相似 [ 159 ]。对来自正常、原发性和转移性前列腺组织的公开可用转录组数据进行的全面多队列调查强调了Myc、α-甲基酰基辅酶 A 消旋酶 ( AMACR ) 和谷胱甘肽 S-转移酶 P ( GSTP ) 在肿瘤起始和AR中的作用, EZH2 , 类固醇 5a-还原酶 ( SRD5A ), 肿瘤蛋白TP63 , 着丝粒蛋白 A ( CENPA ) 和 PI3K 催化亚基 b (PIK3CB ) 在肿瘤进展中的作用 [ 160 ]。此外，还描述了几种具有预后意义的疾病阶段特异性基因。对 101 个 CRPC 转移的转录组研究以及与全基因组数据的整合使我们能够发现重要的肿瘤发生调节因子，例如增强癌基因表达的非编码 RNA [ 161 ]。对 25 名对恩杂鲁胺有反应或无反应的 mCRPC 患者的活检 RNA 测序表明，与 AR 活性和干性降低相关的基因组在无反应者中被激活 [ 162 ]。可以使用基于蛋白质编码 mRNA（主要是前列腺特异性抗原 (PSA)）或用于预测前列腺癌的非编码 RNA 表达的基于血清或尿液的检测方法 [ 163 ]。

单细胞转录组学研究揭示了在具有祖细胞功能的正常前列腺细胞中存在管腔细胞群，并可能参与前列腺癌的发生[ 164 ]。另一项单细胞 RNA 测序研究确定了一种罕见的 luminal 亚群表达干细胞样基因，并在雄激素消融后具有再生能力 [ 165]。这些发现可能对于解开疾病进展和转移传播至关重要。此外，单细胞研究是了解局部免疫微环境的关键。尽管原发性前列腺癌被认为是一种免疫浸润有限的冷肿瘤，但单细胞 RNA-seq 研究表明，在骨骼中的转移性生态位中存在可操作的免疫环境，正如在小鼠体内研究中所证明的那样 [ 166 ]。

5.2. AR调节的转录组

雄激素治疗会迅速刺激数百到数千个蛋白质编码基因的转录，但此外，还会抑制许多基因，在不同的激素依赖性前列腺癌细胞系之间存在相当大的重叠 [ 85 , 167 , 168 , 169 ]。许多非编码转录本也直接受 AR [ 149 ] 调控。对对恩杂鲁胺有反应或无反应的前列腺癌细胞系可用转录组数据的综合检查揭示了两组中许多差异调节的基因，与细胞增殖和蛋白质降解相关的途径在敏感细胞系中受到选择性影响 [ 155]。培养的 LNCaP 或相应异种移植物中的雄激素调节基因之间的比较显示谱不同 [ 119 ]。因此，提出了预测复发性前列腺癌和 CRPC 的 16 个 AR 靶基因特征。

使用微阵列分析对临床样本进行的早期研究表明，雄激素剥夺疗法降低了局部前列腺癌中一些（但不是全部）雄激素调节基因的表达 [ 170 ]。对原发性前列腺癌中 20 种雄激素靶基因的评估表明存在各种模式，这取决于ETS融合的存在或SPOP或FOXA1中的突变[ 8 ]。对 429 名 mCRPC 患者的检查显示 AR 信号高，主要在腺癌中，而具有神经内分泌组织学特征的样本中 AR 信号低 [ 51]。对 14 名对恩杂鲁胺耐药的 mCRPC 患者的骨、肝和淋巴结转移进行的大量和单细胞转录组学评估显示，与 EMT 和转化生长因子 β 信号传导相关的基因转录升高 [ 171 ]。此外，始终可以看到包括 AR-V7 在内的 AR 同种型的整体上调。对恩杂鲁胺耐药的 CRPC 患者的肿瘤活检进行 RNA-seq，然后进行 GSEA，使研究人员能够发现改变的途径和降低的 AR 功能，以及在无应答者中激活的干性程序 [ 162 ]。

5.3. AR-V7 转录组

表达 AR 剪接变体但不是全长形式的修饰 CWR22Rv1 细胞系保留了 AR 靶基因的表达，但不保留其雄激素依赖性 [ 172 ]。AR 剪接变体控制参与 DNA 损伤反应的基因水平，异位 AR-V7 表达刺激参与同源重组的几个基因的转录 [ 172 ]。介导 DNA 损伤修复需要 AR-V7 同源二聚化和 DNA 相互作用 [ 173 ]。已经报道了由 AR 或特定剪接变体调节的独特基因转录程序，并且表达不同 AR 变体的两种前列腺癌细胞系之间的重叠有限 [ 174]。AR-V7 和全长 AR 的转录程序的直接比较揭示了细胞周期基因的表达增加 [ 175 ]。在 AR-V7 沉默后对 LNCaP95 前列腺癌细胞系的 RNA-seq 研究显示，这种剪接变体具有优先抑制功能，与核辅助抑制因子家族成员的合作和组蛋白 H3K27 乙酰化的抑制有关 [ 126 ]。一些 AR-V7 靶基因产物抑制 CRPC 细胞的增殖 [ 126 ]。在 LNCaP95 细胞中进行的另一项研究揭示了 78 个 AR-V7 靶基因的存在，其中 4 个是 AR-V7 特异性的 [ 128 ]。核孔蛋白 210 ( NUP210 ) 和溶质载体家族 3 成员 2 ( SLC3A2) 进行了进一步分析，并在其表达敲低后观察到细胞增殖的强烈减少 [ 128 ]。抗雄激素 enzalutamide 的耐药性与高水平的全长 AR 和 AR-V7 相关，并且涉及共同和单独的基因表达程序 [ 176 ]。AR-V7 转录组与全长 AR 转录组的比较表明后者对 EMT 相关基因的抑制功能丧失，这可能会影响肿瘤生长 [ 169 ]。

对来自 CRPC 样本的转录组数据的检查显示，AR 剪接变体（包括 AR-V7）的 RNA 水平丰度与全长 AR 的丰度呈正相关[ 177 ]。同一项研究进一步表明，雄激素剥夺可防止 AR 对其基因转录的负反馈 [ 177 ]。与匹配的治疗前前列腺组织相比，AR-V7 和全长 AR 之间的表达比率在 CRPC 阶段开始时增加 [ 178 ]。AR-V7 调节的转录组在 CRPC 患者中差异很大，但通常检测到参与肿瘤进展并另外由 HOXB13 共同调节的基因 [ 127]。AR 剪接变体优先刺激对阿比特龙耐药并参与肿瘤进展和存活率低的患者中上调的几个基因 [ 129 ]。

5.4. 类固醇合成基因的表达

导致抗雄激素治疗耐药的进一步适应是脂质生物合成的增加 [ 179 , 180 ]。雄激素主要通过从胆固醇开始的从头途径合成，然后经过几个步骤转化为主要的雄激素睾酮和二氢睾酮。还描述了涉及黄体酮的替代途径。参与这些途径的单个酶，包括 CYP17A1、3b-羟基类固醇脱氢酶 (HSD) 1 和 2,3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A 还原酶 (HMGCR)、SRD5A1、SRD5A2、醛酮还原酶家族 1 成员 C3 (AKR1C3)与原发性肿瘤相比，CRPC 和类固醇硫酸酯酶升高 [ 181 , 182 , 183 , 184]。观察到不同的失调模式和患者之间的巨大差异，表明有几种抵抗机制，导致类固醇合成的刺激。相反，一项比较来自 1713 个前列腺癌组织和 230 个正常组织的样本的调查发现，肿瘤中胆固醇合成基因的表达降低了 [ 185 ]。重要的是，雄激素对脂质合成相关基因的上调有直接影响，例如甾醇调节元件结合蛋白 1 ( SREBF1 )、脂肪酸合酶 ( FAS ) 和AMACR [ 186 ]。

5.5. 非编码 RNA 的表达

一项早期研究表明，前列腺肿瘤的 miRNA 水平低于良性前列腺组织，尤其是在雄激素非依赖性阶段 [ 187 ]。另一方面，一些具有致癌功能的 miRNA 在前列腺癌中过度表达 [ 95 ]。已经确定了雄激素敏感和抗性细胞系以及临床样本中的 miRNA 谱之间的差异 [ 188 ]。

在细胞外囊泡中发现的非编码 RNA 正在被评估为前列腺癌生物标志物 [ 189 ]。已根据其上调或下调提出了从生物体液中分离的候选 miRNA，但目前还没有相应的检测方法在前列腺癌患者中常规使用 [ 189 ]。已经研究了单个 lncRNA 用于前列腺癌检测，并且用于测量前列腺癌抗原 PCA3 的尿检被批准用于临床 [ 190 ]。对 31 个正常邻近癌和 143 个前列腺癌样本的分析突出了具有肿瘤选择性表达的不同 circRNA，这些 circRNA 可以在富含细胞外囊泡的血浆样本中进一步检测到，并代表潜在的生物标志物 [ 191 ]。

6. 蛋白质组

蛋白质组学技术用于估计细胞、组织或生物流体中的整套蛋白质 [ 192 , 193 ]。早期的研究大多基于二维凝胶电泳，只允许评估有限数量的蛋白质。敏感的基于质谱的方法以及改进的计算分析目前正在用于高通量、综合方法，并且可能涉及或不涉及蛋白质标记。现在已经建立了相对和绝对量化的程序。目前的发展包括反相蛋白质微阵列，它保证了健康、患病和治疗组织之间的精确比较 [ 194]。此外，翻译后蛋白质修饰，例如磷酸化、泛素化或糖基化，现在也在广泛研究中 [ 195 ]。

对体外或体内生长的前列腺癌模型的蛋白质组学研究对于深入了解与治疗反应和耐药性相关的因果修饰是卓有成效的 [ 194 ]。对不同雄激素依赖性和非依赖性细胞系的大规模研究使研究人员能够发现与肿瘤进展和侵袭性相关的蛋白质 [ 196 , 197 ]。LNCaP 细胞中 AR 转录复合物的蛋白质组学分析导致鉴定了许多对细胞增殖至关重要的相互作用因子 [ 198 ]。在前列腺癌细胞系中测定雄激素和抗雄激素对蛋白质组的影响，并与转录组数据进行比较 [ 199 , 200]。在一些情况下，注意到蛋白质和转录水平之间的脱节，但较新的发现与整体更好的相关性有关 [ 200 ]。最近一项关注雄激素应用后快速蛋白质组修饰的工作表明，有五个蛋白质簇参与雄激素信号传导，这在患者样本中得到了进一步验证 [ 201 ]。

关于临床样本的大规模蛋白质组学研究，现在发表了一些观察结果 [ 194 ]。然而，针对原发性肿瘤的研究之间的重叠只是部分的，但参与代谢组学途径（主要是脂肪酸合成）的蛋白质显示出一致的上调。与原发性肿瘤相比，转移性肿瘤的脂质代谢也会升高 [ 202 ]。在细胞周期和 DNA 损伤反应途径发生最明显改变的晚期前列腺癌中，研究之间的一致性更好 [ 203 ]。在一些情况下，可以评估与基因组和转录组数据的相关性，但发现是有限的，强调了专门的蛋白质组学研究的具体好处 [ 203, 204 , 205 ]。额外的相互作用组研究，主要集中在 AR 上，可以更好地理解与 FOXA1 和 HOXB13 等重要伙伴的串扰 [ 105 , 113 ]。对前列腺癌生长重要的其他相互作用组涉及 N-Myc 和 ERG。在这里，蛋白质组学的努力也使研究人员能够确定许多相互作用的伙伴 [ 145 , 206 ]。另一种方法侧重于对患者血液样本进行光谱检查，并导致发现了 404 种与前列腺癌相关的蛋白质 [ 207 ]。此外，还证实了一种区分放疗前和放疗后患者的蛋白质特征 [ 207]。最近对来自 22 名患者的正常和肿瘤前列腺组织的蛋白质组学调查提出了与复发有关的特征，其中最突出的网络涉及 YY1 转录因子 [ 208 ]。

还记录了前列腺癌的翻译后蛋白质修饰的变化。LNCaP 细胞系的磷酸化蛋白质组图谱揭示了几种 AR 辅助因子和重要的转录因子进行磷酸化 [ 209 ]。对在完整或去势小鼠中生长的 LNCaP 异种移植物的检查表明，涉及 yes 相关蛋白 1 (YAP1) 和 p21 激活激酶 2 [ 210 ] 的致癌途径的磷酸化和激活增加。一项专门的磷酸化蛋白质组学研究发现了参与前列腺癌转移形成的明确激酶途径 [ 211 ]。辐照 PC-3 细胞会迅速诱导磷酸化蛋白质组的变化，并检测到 AKT 和 MET 磷酸化增加 [ 212]。许多激酶和磷酸酶与 AR 相互作用，并且在临床样本中观察到肿瘤进展过程中磷酸化蛋白质组的变化 [ 213 ]。对前列腺癌组织样本的全球磷酸化蛋白质组学研究允许发现与进展相关的激酶靶点和途径，这可能有助于患者分层和选择最佳药物 [ 214 ]。

蛋白质泛素化是降解的标志，也是其他细胞过程的标志。重要的是，泛素连接酶衔接蛋白 SPOP 作为一种肿瘤抑制因子，在大约 11% 的原发性前列腺癌中发生突变 [ 215 ]。对表达癌症相关 SPOP 改变的前列腺上皮细胞模型中泛素组的全球调查表明，DEK 和 TRIM24 是必需的底物，并且 DEK 的稳定性促进了细胞侵袭 [ 216 ]。它调节必需雄激素通路参与者的稳定性，包括 AR、类固醇受体共激活因子 3 (SRC-3)、TRIM24 和 BRD4。TRIM24 和其他 TRIM E3 泛素连接酶直接相互作用并控制 AR 的功能 [ 217]。泛素通路中的其他几个参与者在前列腺癌中发生了改变 [ 195 ]，但尚未报道对全球泛素组如何受到影响的广泛调查。

随着前列腺癌的进展，糖基化模式会发生多种变化，而前列腺是聚糖的主要来源 [ 218 ]。PSA、前列腺酸性磷酸酶和前列腺特异性膜抗原，由雄激素调节基因编码并代表关键的前列腺癌标志物，经历广泛的 N-糖基化 [ 218 ]。在前列腺癌进展过程中观察到许多蛋白质（包括细胞外基质成分）的异常 N-糖基化 [ 219 ]。重要的是，参与糖基化的几种酶的表达受雄激素控制 [ 220 ]。

7. 代谢组

可以使用高通量技术来识别和量化各种代谢物，例如细胞、组织或生物流体中的氨基酸、脂质、核苷酸和糖类[ 221、222、223 ]。分析技术主要基于核磁共振光谱和质谱。然而，由于对细胞氧化还原状态的影响以及在 DNA 复制和转录中的作用，确定代谢组学变异对肿瘤进展的因果影响仍然存在问题 [ 224 ]。此外，代谢物的代表性覆盖范围仍然是当前方法的挑战[ 225 ]。

已观察到正常和癌性前列腺组织的代谢组之间的主要差异，主要在于脂质和核苷酸代谢，以及三羧酸 (TCA) 循环、多胺合成和六胺生物合成途径 [ 226 , 227 ]。升高的从头脂肪生成是前列腺癌的一个标志 [ 186 ]，并且不同的脂质形式在源自前列腺癌转移的细胞系中上调 [ 228 ]。雄激素会影响不同肿瘤阶段的脂质代谢，并且前列腺癌对脂肪酸的独特依赖性来推动进展 [ 226 , 229 , 230 , 231 , 232]。脂质谱现在几乎可以映射到单细胞水平，并且几项研究表明，前列腺肿瘤中会发生广泛和异质的重新布线[ 233 ]。脂质代谢受到雄激素的刺激，并在对雄激素剥夺疗法的抵抗中发挥作用 [ 186 ]。前列腺癌肿瘤与正常邻近组织之间的比较揭示了胆固醇酯的高积累 [ 234 ]。另一项更大规模的研究比较了 220 名患者的前列腺癌和良性前列腺增生样本，还显示出与脂质代谢相关的通路发生了显着变化 [ 235]。在前列腺肿瘤中注意到磷脂酰肌醇和磷脂酰丝氨酸脂质中单不饱和脂质和拉长脂肪酸链的丰度增加，重要的是，对 AR 抑制有反应的患者的磷脂组成发生了改变 [ 236 ]。循环神经酰胺的基线水平升高与 mCRPC 患者的总生存期较短有关 [ 222 ]。

尿液代谢组学代表了一种快速而灵敏的策略，可用于确定前列腺癌的诊断生物标志物以及潜在的预后反应生物标志物。已经提出了用于诊断预测的代谢特征[ 237 ]。正如独立研究报告的那样，许多代谢物，包括与能量产生、氨基酸代谢和 TCA 循环有关的几种代谢物，在尿液中发生了改变 [ 223 , 238 ]。其中一些代谢变化在尿液和前列腺癌组织中是相似的 [ 221 ]。

8. 组学数据的整合

单一组学方法只能对发生在单个细胞水平上的变化给出狭隘的看法，这限制了我们对癌症等复杂疾病背后因果关系的理解。此外，每种组学方法在实验设置、技术限制和生物信息学分析方面都有其自身的局限性。表格1）。广泛的多组学程序将大大增加我们对不同信息水平之间相互作用的理解，并导致更全面地了解病理基础的改变。图1）。实现跨多项研究的横向数据整合和各类组学研究的纵向数据整合对于生成完整的图景至关重要 [ 239 ]。然而，这种整合只会加剧问题，与大量的生物变量和相对较少的生物样本有关，使分析成为一个不平凡的问题。这需要开发适当的统计分析和信息工具来整合可访问的数据。已经提出了主要基于多变量、相似性和网络方法以及贝叶斯共识聚类的算法 [ 239 , 240 , 241]。一些方法对可以使用的数据类型有限制（例如，一些使用分子之间已知相互作用的网络方法）和其他原则上适用于任何数据集组合的方法。后者的一个例子是 iCluster [ 242 ]，它已用于癌症基因组图谱计划并包括前列腺数据，用于基于多个基因组数据 [ 8 ] 对患者进行综合聚类。多组学数据集成的数学和算法方面的更详细评论可在其他地方获得 [ 240 , 243 ]。

表格1

组学方法的优缺点。

方法

优势

弱点

个别组学方法都有各自的优点和缺点（表格1) 并且对于识别不同的关键调节途径和发生在前列腺癌不同发展阶段的改变至关重要表 2）。最近，多组学方法显着扩展了我们对这种疾病的理解 [ 224 , 244 , 245 ]。已经提出了一种新的多组学分类[ 246 ]，并且已经发现了可能适合药物干预的途径，以及例如表观基因组和代谢失调之间的串扰[ 224 ]。结合良性前列腺增生和恶性前列腺癌的基因组、转录组和蛋白质组结果，揭示了与肿瘤表型相关的常见改变网络 [ 247]。然而，如上所述，源自前列腺癌患者样本的基因组、转录组和蛋白质组数据的相关性通常是有限的。基因拷贝数、DNA 甲基化或转录本丰度不能可靠地预测前列腺癌进展过程中发生的蛋白质组学变化，尤其是在晚期肿瘤中 [ 194 ]。事实上，临床样本的详细蛋白质组学评估已经使研究人员能够通过替代组学方法解开以前未预测与前列腺癌相关的途径的作用[ 204 ]。其他两项研究也报道了蛋白质和 RNA 水平之间的有限相关性，即局部前列腺癌样本和远处转移 [ 203 , 205]。这可能是由于生物材料储存不当或分析的样本数量不足 [ 245 ]。

表 2

使用不同组学方法在前列腺癌中发现的主要变化概述。

方法

早期主要发现

主要发现 晚期

9. 结论和观点

由于高通量技术的显着进步，多组学方法现在正被深入研究，以深入研究个体癌症类型及其对治疗方案的反应[ 248、249、250、251 ]。可以在不同组织、肿瘤样本和单个细胞中详细研究多层次的细胞扰动。空间组学通过整合来自肿瘤微环境的数据增加了额外的复杂性。事实上，已经使用空间转录组学方法从前列腺肿瘤的选定区域（包括正常、PIN 和癌症区域）的活检中观察到基因表达谱的变异性 [ 252]。考虑到肿瘤生态系统将大大提高我们未来对细胞间串扰的理解，并开辟精准医学的新视野。

所有这些方法的计算方法的最新进展将极大地有助于解开正在发生的生物过程的相互作用以及负责从正常表型转变为癌性表型的机制。这将为疾病的早期检测、风险分层和最佳治疗策略的决策提供创新机会。然而，由于组学技术之间的异质性、样本相对较少和评估的变量数量非常多的数据维度灾难、研究中的缺失值以及与存储、注释、解释和处理相关的问题，许多挑战仍然存在大量的数据集。

超过 2600 种人类癌症和近 1200 种相关转录组的全基因组测序数据现在可从泛癌症图谱获得 [ 253 ]。其他包含组学数据的门户包括 Genomic Data Commons Data Portal、国际癌症基因组联盟、癌症基因组图谱、癌症蛋白质组图谱、癌细胞系百科全书、cBioPortal 和癌症体细胞突变目录 [ 239 , 249 ]。显然，由于复杂性、异质性、缺乏协调性和不完整性等问题，所有可用信息的使用和最佳组合仍然存在限制，但正在提出先进的数据集成策略来改善这一点[ 241 , 249]。

来自综合多组学方法的最新发现包括临床反应的预测因子、新的潜在药物靶点的识别、导致不同肿瘤类型耐药性的化合物和机制的分析，以及细胞可塑性过程的发现 [ 254 , 255 , 256 , 257 ]。医学影像学的最新进展进一步补充了这一点，其中病理评估的可靠性已通过改进的分子成像技术以及人工智能和机器学习大大提高 [ 224 , 244 , 258]。总而言之，这种关于肿瘤在各个疾病阶段的复杂性和异质性的知识不断拓宽，将为患者推进知情的精准医疗策略。此外，它带来了额外的希望，即在不久的将来可以使用量身定制的预防方法

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