胸主动脉瘤/夹层（TAAD）是一类起病隐蔽、危害极大的疾病，在发生灾难性的主动脉夹层或破裂之前往往难以被发现。据估，约95%的胸主动脉瘤患者无症状。而当夹层或破裂突然发生时，约22%的患者在到达医院前死亡。因此，及早发现和诊断TAAD对疾病监测和手术管理至关重要。基因检测可帮助实现早期诊断，还有助于高危家属识别以及生殖指导。

在基因检测中，变异解读最为关键且最具挑战。2015年，美国医学遗传学和基因组学学会（ACMG）和分子病理学协会（AMP）颁布了变异分类标准和指南以推动解读标准化。然而，由于研究人员对ACMG/AMP标准的主观理解以及从文献和数据库中获取信息的能力不同，解读一致性仍不理想。

近日，中国医学科学院阜外医院周洲教授课题组在Genetics in Medicine发表了题为“HTAADVar： Aggregation and fully automated clinical interpretation of genetic variants in heritable thoracic aortic aneurysm and dissection”的遗传变异全自动解读系统，旨在提高TAAD基因检测的可靠性和解读效率（系统链接：http：//htaadvar.fwgenetics.org）。

此系统不仅将极大促进TAAD基因检测在国内的广泛应用及标准化解读，为TAAD患者和家庭带来切实的帮助，其框架也可扩展到其他病种，推动分子诊断领域的发展。

系统框架

HTAADVar由自建TAAD遗传变异数据库和解读程序两部分组成（图1）。

与当前广泛使用的疾病数据库相比，自建数据库整合了697篇已发表文献和790名自产患者数据，纳入了为数最多的TAAD基因变异，共4373个。每个数据源都经过人工审阅和校正，以确保高水平的数据质量。

值得注意的是，研究者对变异解读的关键证据进行了人工整理和标准化，如变异的杂合度、遗传方式、携带者表型、家族史、家系共分离和功能学实验等，且对纳入变异进行了更为详尽的功能注释，为TAAD变异解读提供了可靠的证据资源。

在此基础上，研究者开发出一套自动化变异解读程序，用户只需提供变异，就可以轻松获得其致病性分类及每项ACMG/AMP标准的判读结果和依据。

图1 HTAADVar框架

系统性能

相较于InterVar和CardioClassifier两种半自动化解读工具，HTAADVar不仅操作简单，不依赖于用户证据的输入，且性能表现优异，敏感性和特异性均提高数倍，分别达到92.64%和70.83%（图2）。

基于临床真实病例，HTAADVar检出可能致病/致病变异的比例为42.03%，此比例与人工解读和以往报道吻合，证明HTAADVar可较好地用于TAAD临床分子诊断中。

此外，与人工解读相比，HTAADVar极大地提高了解读效率，假设解读100个变异，其中36个是不在自建数据库中的全新变异，HTAADVar大约需要13秒；如100个都是全新变异，则需35秒。

图2 HTAADVar与InterVar和CardioClassifier的性能比较系统访问

HTAADVar提供了开放友好的网页界面（http：//htaadvar.fwgenetics.org）以便于用户访问自建数据库并快速解读目标变异（图3）。

在线版具有强大的浏览、搜索和变异解读功能。用户可以通过基因页面、变异页面和文献页面从不同角度浏览数据库信息，也可通过搜索模块对“基因”、“变异”和“文献”进行查询，获取目标信息。

变异解读页面则为用户提供了一个交互式界面，用户可实现单变异解读或批量解读，完成后可通过网页查看解读结果或下载结果文件。

同时，研究者也提供了本地版HTAADVar，可用于更大的解读任务，本地版支持用户自定义参数进行解读，更增加了其灵活性。

图3 HTAADVar用户界面结构图

主动脉夹层发病急骤，病情凶险，后果严重，堪称血管上的“炸弹”。国家心血管病专家委员会血管外科专业委员会曾发布《遗传性胸主动脉瘤/夹层基因检测及临床诊疗专家共识》。

共识建议，如果诊断为胸主动脉瘤（≥45 mm）或夹层，若诊断年龄<50岁，或50~60岁不合并高血压；有家族史或表现为综合征，建议进行基因检测。如果强烈怀疑马凡综合征患者，建议进行FBN1测序。

来源：

[1] Zhou WZ， Zhang Y， Zhu G， Shen H， Zeng Q， Chen Q， Li W， Luo M， Shu C， Yang H， Zhou Z. HTAADVar： Aggregation and fully automated clinical interpretation of genetic variants in heritable thoracic aortic aneurysm and dissection. Genet Med. 2022 Oct 3：S1098-3600(22)00914-5. doi： 10.1016/j.gim.2022.08.024.

[2]国家心血管病专家委员会血管外科专业委员会. 遗传性胸主动脉瘤/夹层基因检测及临床诊疗专家共识. 中国循环杂志， 2019， 34： 319-325.DOI： 10.3969/j.issn.1000-3614.2019.04.003

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