现在随着CT筛查的广泛开展，我们发现了各种各样的肺部结节，其中有一小部分会逐渐发展成肺癌。

随着数据的积累，人们逐渐发现，尽管现有的循证医学证据都提示，早期肺腺癌的发展，可能是从非典型腺瘤样增生（AAH），逐渐过渡到原位癌（AIS）、微小浸润性腺癌（MIA），乃至浸润性肺腺癌的过程（IA）。

但实际情况却是，并不是所有的非典型腺瘤样增生都会进展为浸润性肺腺癌。

最直观的现象就是，同样是毛玻璃肺结节，为什么有的可以长期稳定，而有的却会在短时期内长大、实变，甚至具备高侵袭性。

它们的幕后到底有什么样的神秘力量？

可能是基因。

研究分享

2015年，在<肿瘤学年鉴（AO)>上曾刊载了这么一项研究。

研究者从2012年到2014年间，筛选接受外科手术切除的肺毛玻璃结节患者。

最终，从96个研究对象中，得到104个肺部毛玻璃结节。

包括3个非典型腺瘤样增生（AAH），19个原位癌（AIS）、27个微小浸润性腺癌（MIA）以及55个浸润性腺癌（IA）。

非典型腺瘤样增生，Atypical adenomatous hyperplasia，AAH;

原位癌，Adenocarcinoma in situ, AIS;

微小浸润性腺癌，Minimal invasive adenocarcinoma, MIA;

浸润性腺癌，Invasive adenocarcinoma, IA.

基因分型显示，104个肺毛玻璃结节中：

有78个合并有各式驱动基因异常激活，包括67名EGFR突变、4名KRAS突变、3名ALK突变以及4名HER2突变。

另有26个无驱动基因激活。

首先，研究者分析了驱动基因与病理亚型的关系：

无驱动基因激活的肺结节，更多地表现为非典型腺瘤样增生以及原位腺癌；

AAH+AIS，在无驱动基因群体中占比46.2%，而在合并驱动基因群体中只占12.8%。

在驱动基因激活群体中，绝大多数的有浸润行为的肺腺癌（包括微小浸润性腺癌和浸润性腺癌）则出现在EGFR突变群体中（57/68，83.8%）。

随后，研究者分析了驱动基因与结节增长的关系：

在入组对象中，有71枚肺结节在术前接收了长期的薄层CT随访，其中30枚出现不同程度增大，41枚则保持稳定状态。

出现增长的肺结节，基本都合并有驱动基因突变，并与EGFR突变关系最为密切。

30枚增长，29枚驱动基因阳性，占比96.7%，其中表现为EGFR突变肺结节27枚，占比90%。

这个研究，让我不得不思考，EGFR突变和肺腺癌侵袭转移的潜在关系。

于是，顺着这个思路，我又找到了这项研究：

这是2018年发表在<胸部疾病杂志（JTD）>上的一项研究，探讨的EGFR突变对毛玻璃肺腺癌演进的具体影响。

研究筛选接受外科手术的毛玻璃肺腺癌患者，选取其中至少在术前接受过3个月CT随访的对象纳入分析。

所有对象要求至少接受3次CT随访，包括术前3个月前，术前1周内以及术后3月后。

最终得到156例毛玻璃肺腺癌患者，其中75名合并EGFR突变，而81名无EGFR突变。

在病理类型中，包括39例非典型腺瘤样增生/原位腺癌（AAH/AIS）、17例微小浸润性腺癌（MIA）、以及100例浸润性腺癌（IA）。

分析显示：

在非典型腺瘤样增生/原位腺癌群体中，出现EGFR突变机率12.8%；

在微小浸润性腺癌群体中，出现EGFR突变机率10.0%；

而在浸润性腺癌群体中，出现EGFR突变机率28.8%。

此外，研究者通过比较术前两次CT得到结节的增长情况，比较发现，合并EGFR突变患者组的肺结节其增长势头更猛。

不管是单测最大径，还是换算体积，均是如此。

随后，研究者进一步分析了EGFR扩增和毛玻璃结节实性成分百分比乃至肿瘤最大径之间的关系：

如下图所示，EGFR扩增在毛玻璃比例越低或结节越大的情况下更为多见。

写在最后

2011年，知名肺癌期刊<肺癌（Lung Cancer）>曾基于离体标本与镜下改变，绘制了肺腺癌发展的模拟图。

即从正常肺组织，到非典型腺瘤样增生，然后癌变成为原位癌，最后进展为浸润性腺癌。

并指出，从AAH到原位腺癌、以及进一步从原位腺癌进展为浸润性腺癌，是肺腺癌发展的两大核心阶段。

2018年，肺癌期刊<转化肺癌研究（Translational Lung Cacner Research）>就此问题，提出三大假说，解释肺腺癌的发展机制：

假说一指出，吸烟诱导的突变负担增加，是促使非典型腺瘤样增生（癌前病变）向浸润性腺癌转化的关键所在。

假说二指出，非典型腺瘤样增生的恶性转化，往往在EGFR驱动条件下才能发生。

假说三指出，肺腺癌的发生发展应该是分阶段的。

在第一阶段，是正常肺组织转变为癌前病变状态，这个过程需要KRAS或BRAF异常激活发挥作用；

而在第二个阶段，是癌前病变进一步转变为浸润性腺癌，这个过程则需要其他驱动基因的进一步驱使，包括EGFR、KRAS以及TP53。

截至目前，既然绝大多数的毛玻璃肺腺癌患者发生在不吸烟的女性，因此假说一提出的吸烟诱导肺腺癌侵袭的假说或许并不成立。

那么，假说二还是假说三到底哪个更有可能接近真实情况呢？

尽管还无法定论，但从现有循证医学证据来看，EGFR突变无疑在毛玻璃肺腺癌发生发展中发挥着举足轻重的作用。

这背后的数据，既有2015年<肿瘤学年鉴（AO）>数据中，90%的侵袭性毛玻璃结节合并EGFR突变，更有2018年<胸部疾病杂志（JTD）>数据中，合并EGFR突变毛玻璃肺腺癌长势更猛、侵袭性更强。

所以，如果你问我，促使毛玻璃结节长大、实变的神秘力量到底在哪里？

答案就镌刻在结节基因上，它的名字应该就叫EGFR。

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