胰腺导管腺癌（PDAC）是最“臭名昭著”的实体恶性肿瘤之一，占“癌症之王”胰腺癌病例的80%~90%。即使PDAC患者有条件接受并进行根治性手术，中位总生存期（OS）也不超过20个月，只有少数PDAC患者存活期超过5年。 到底哪些因素影响着PDAC患者，并使患者可以长期存活呢？ 近期来自瑞金医院张俊团队的专家治疗组对1名经历过多次复发并在10年内进行了6次手术的80多岁PDAC患者的肿瘤相关遗传特征进行了深入研究，以探寻PDAC患者长期生存背后的奥秘。 该文章发表在国际高影响力期刊Cancer Immunology, Immunotherapy杂志上。

多次复发、6次手术，八旬老人带瘤生存十余年

2007年，该老人（年龄为66岁）体检时首次确诊胰腺癌，经由瑞金医院外科医疗团队行扩大根治术摘除胰腺肿瘤；

2010年初，老人行胰腺癌术后常规复查，发现左肺结节，后续确诊为肺部转移，此后数年间出现结肠转移和多处肺部转移，患者经历多次复发并接受治疗，一共接受过6次手术。

2007年至2018年患者的疾病进程和临床结果

时至今日，老人仍旧带瘤存活，根据文献报道，该名八旬老年PDAC患者已经成为文献报道中存活时间最长的转移性PDAC患者之一。

罹患“癌王”，为何老人可以长期带瘤存活？

为了弄清楚为何该名患者可以带瘤存活如此之久，瑞金医院的医疗团队一共对院内8位接受治疗的PDAC患者（包括这位长期存活老年患者）的肿瘤病灶进行了包括全外显子组测序、多重免疫组化分析、RNA测序、TCR测序等在内的多项检测，以从多个维度探索胰腺癌的动态进展。

1. 关键基因突变影响患者生存期

目前在PDAC患者中最常报道的驱动基因为TP53、CDKN2A、SMAD4等，而在这位长期存活的老年患者的肿瘤组织中却发现了不一样的基因突变——KRAS-G12V突变。

KRAS基因突变是人类常见的癌症突变之一，此前有研究报道显示：同样是KRAS点位突变，但KRAS-G12D突变的胰腺癌患者预后相对较差，而此次发现的KRAS-G12V突变则和患者的良好预后和长期生存结果相关。

该名长期存活患者不论是肿瘤原发灶还是转移灶都有KRAS-G12V突变。

除了KRAS-G12V突变之外，对该患者的原发灶和转移灶进行分析后还发现了其他13个意义不明的罕见突变位点，这些新抗原突变频率很高，最高可以达到44%。

那么，这些新抗原的产生是否对患者的无进展生存期（PFS）产生影响呢？

研究人员将每个样本的新抗原克隆分数（NCF）进行了分析，结果显示：NCF确实和患者的PFS有关，样本中较高的NCF通常伴随着手术后较长的PFS。比如在2014年11月至2016年12月该名患者进行的3次手术后获取的样本中NCF均不断下降（30.89%、11.48%以及8.61%），也对应着患者的PFS的缩短（16个月、9个月和5个月）。这证实新抗原的产生确实和患者的无进展生存期存在密切联系。

2. 独特的免疫微环境

除了新抗原突变之外，研究人员还对患者的原发肿瘤病灶和转移肿瘤病灶进行了免疫微环境的检测，结果发现：有着较长生存期的患者的原发灶中几乎没有CD3/CD4/CD8阳性肿瘤浸润淋巴细胞，但是在转移灶中却发现CD3/CD4/CD8阳性肿瘤浸润淋巴细胞比例明显升高；同时促进免疫细胞活动的相关细胞因子在转移灶中的表达也普遍高于原发肿瘤。这可能是该患者获得长期生存的原因之一。

长期带瘤存活老年患者有着特殊的免疫微环境特征

研究人员表示，这是第一个报道的在多次复发和转移后仍旧存活超过13年的PDAC患者。通过对患者的肿瘤原发性和转移性病灶进行分析发现KRAS-G12V突变以及肿瘤免疫微环境可能是影响PDAC患者长期生存或取得更好的生存结果的关键。

这位长期生存的患者目前状态良好，有望通过回顾性分析结合随访进行前瞻性测试，从而探索和建立一套有前途的生物标志物来评估PDAC患者的预后并指导患者的临床管理。相信随着对长期带瘤生存患者的深入研究，结合临床建立精准决策机制，即使是“癌症之王”，患者也有望可以获得超长生存期。

参考资料： Wang C, Shi M, Zhang L, et al. Identification of KRAS G12V associated clonal neoantigens and immune microenvironment in long-term survival of pancreatic adenocarcinoma. Cancer Immunol Immunother. 2022 Feb;71(2):491-504. doi: 10.1007/s00262-021-03012-4. Epub 2021 Jul 13. PMID: 34255132; PMCID: PMC8783870. 

作者：医世象 

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