EGFR 突变激活的非小细胞肺癌 （NSCLC） 患者对免疫检查点抑制剂治疗不敏感，是目前肺癌免疫治疗的瓶颈。肿瘤微环境调控肿瘤免疫逃逸新机制的不断发现与详细阐明，给这部分NSCLC患者带来了新希望。

近日，浙江大学转化医学研究院/浙江大学医学院附属第一医院 吕志民 团队与国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院 赫捷 院士团队合作，在 Nature Cancer 期刊以封面文章形式发表了题为： Silencing EGFR-upregulated expression of CD55 and CD59 activates the complement system and sensitizes lung cancer to checkpoint blockade 的研究论文，

该研究揭示了 联合使用CD55/CD59抗体与PD-1抗体，可以克服EGFR突变的NSCLC患者对免疫检查点抑制剂治疗不响应 。

补体系统 识别外来病原体和表达异常表面分子的自身细胞，以触发炎症介质的释放、免疫细胞的募集、吞噬反应和细胞裂解。同时，补体系统受到膜结合补体调节蛋白 （mCRP，包括CD55和CD59） 的紧密负调节和抑制。

吕志民 与赫捷团队发现，NSCLC细胞中EGFR突变激活提高了肿瘤细胞中CD55和CD59的表达，抑制了补体激活和CD8+ T细胞的活性。进一步研究发现，EGFR突变激活使得β-catenin结合在长非编码RNA LINC00973的启动子，从而诱导LINC00973表达。

LINC00973通过吸附miR-216b和miRNA-150而上调CD55和CD59的表达 ，进而抑制补体激活介导的肿瘤微环境中免疫细胞功能，最终达到肿瘤免疫逃逸。研究表明联合使用CD55/CD59抗体与PD-1抗体更有效促进了肿瘤中CD8+ T细胞和M1巨噬细胞的浸润，进而抑制了肿瘤生长，显著延长了荷瘤小鼠的生存时间。

EGFR/β-catenin介导的补体抑制、免疫细胞功能抑制和随后促进肿瘤生长的机制

该研究揭示了肿瘤微环境中补体和免疫细胞之间内在的调节关系，提供的临床前证据表明联合阻断mCRP功能和PD-1/PD-L1检查点治疗EGFR突变激活NSCLC的新策略具有较高的临床转化价值。

该研究是吕志民团队在肿瘤代谢免疫研究方向，继揭示肿瘤细胞AKT/β-catenin通路对免疫检查点PD-L1调控的机制 （Journal of Experimental Medicine，2020年8月） 和揭示肿瘤细胞Warburg效应促进肿瘤免疫逃逸 （Cell Metabolism，2022年8月） 之后的又一重要成果。

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