自英克西兰作为第一个心血管领域的siRNA的成药，相继在降脂和降压等领域都出现了多款小干扰RNA药物。这些药物均是基于GalNac RNA递送技术和ESC高级化学修饰，实现了稳定的6个月的肝细胞内的转录水平干预。另一方面，近年来，除了经典的LDL水平，Lp（a）和ApoB等血脂成份越来越多的受到临床的重视。近期，在AHA2022年会和NEJM杂志同期发表了OCEAN(a)-DOSE研究，探讨了这一话题。

本研究是针对Olpasiran，一种抑制Lp（a）基因（LPA）表达的siRNA，研究其在确诊冠心病且Lp（a）升高（＞150nmol/L）患者中降低Lp（a）水平的作用。该研究是一项多国、随机、双盲、对照、剂量探索试验。患者被随机分配接受四种剂量的Olpasiran之一（每12周10毫克、每12周 75毫克、每 12 周 225 毫克或每 24 周 225 毫克）或匹配的安慰剂，皮下给药。主要终点是Lp（a）浓度从基线到第 36 周的百分比变化（安慰剂校正的平均百分比变化）。本研究同时评估了Olpasiran治疗的安全性。

研究结果发现：在281名纳入研究的患者中，中位基线Lp（a）水平为260.3 nmol/L，LDL-C水平为67.5 mg/dl，88%的患者正在接受他汀类药物治疗，52%的患者正在接受依折麦布治疗，23%的患者正在接受PCSK9i治疗。在接受Olpasiran或安慰剂治疗36周时，安慰剂组的Lp（a）水平平均增加了3.6%，而Olpasiran治疗以剂量依赖的方式显著降低了Lp（a）的水平：在校正安慰剂结果后，10 mg/12w Olpasiran治疗的平均百分比变化为-70.5%，75 mg/12w Olpasiran治疗的平均百分比变化为-97.4%，225 mg/12w Olpasiran治疗的平均百分比变化为-101.1%，225mg/24w Olpasiran治疗的平均百分比变化为-100.5%（P值均＜0.001）。研究发现Olpasiran的使用似乎是安全的，最常见的相关不良事件是注射部位反应，主要是疼痛。

毅讯点评

虽然本研究进一步证明了Olpasiran可以显著降低Lp(a)达70-100％，但是还缺乏临床医生关注的关键证据，也就是这样的LP(a)能否转化为临床获益，即心血管事件和死亡的降低。昨天AHA报告的PROMINANT研究，已经发现在他汀治疗背景下的PPARa抑制剂进一步降低30％并不能给高甘油三酯的2型糖尿病患者带来心血管事件的获益。因此，这是很多治疗药物的终极挑战，即便英克西兰也在等待ORION4的临床硬终点研究。

另外，预报明天毅讯点评会关注SPYRAL ON-MED EXTENSION研究，HTN3公布8年后期待一锤定音！

参考文献：

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2211023?query=RP&cid=NEJM%20Recently%20Published,%20November%206,%202022%20DM1631455_NEJM_Non_Subscriber&bid=1249690375

作者简介

张毅，FACC，FESC，上海市第十人民医院泛血管中心主任；同济大学研究员、副教授、博导；CCI执行委员；中华医学会内科学分会青年副主委；上海医学会高血压学组副组长；上海市优秀技术带头人。

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